Electiva validacion procesos presentación

Temario

 Requisitos Regulatorios
 Referencias de Validación
 Definiciones
 Elementos de Validación
 Tipos de Validación
 Métodos Estadísticos y Herramientas
para Validación
2

Temario

 Ejemplos y Documentación
 Resumen
 Acrónimos
 Referencias

3

OBJETIVO
Establecer una metodología estándar para la
validación de:

•Procesos productivos los cuales comprenden
equipos de manufactura y productos, equipos de
apoyo crítico, equipos de laboratorio, software y
nuevas instalaciones.

•Limpieza y sanitización como pre-requisito para la
manufactura de productos, la cual asegura una
garantía de la calidad microbiológica para mantener
la integridad y desempeño del producto.

Requisitos Regulatorios

 21 CFR 211.110(a) – “Tales
procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
producción y validar el desempeño de
aquellos procesos de fabricación que
puedan ser responsables de causar
variabilidad en las características del
material en-proceso y el producto
farmacéutico.”
6


 21 CFR 211.113(b) – “Se establecerán
y seguirán procedimientos escritos
apropiados, diseñados para prevenir la
contaminación microbiológica de
productos farmacéuticos que
pretendan ser estériles. Tales
procedimientos incluirán la validación
de cualquier proceso de esterilización.”
7


 211.68 Equipo automático, mecánico y
electrónico
 211.100 Procedimientos escritos;
desviación
 211.165 Pruebas y autorización para la
distribución

8


 Ingredientes activos (APIs)
– La sección 501(a)(2)(B) del Acta de
FDA (FD&C Act) requiere que todas las
drogas (medicamentos) sean
fabricados, procesados, empacados y
almacenados de acuerdo con las
buenas prácticas de manufactura

9


– La definición de “droga” en el Acta
incluye los ingredientes activos
– Las regulaciones de BPM (21 CFR 210
y 211) aplican solamente a la
preparación de productos
farmacéuticos

10


– En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A
la guía oficial para la fabricación de
ingredientes activos
– No son requisitos legales

11


– Los procesos de fabricación de
ingredientes activos se deben validar,
pero las expectativas difieren en
algunos aspectos de aquellas para
productos farmacéuticos

12

Referencias de Validación

 Pauta en Principios Generales de
Validación de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
– Define los principios generales que FDA
considera como elementos aceptables de
validación de proceso para la preparación
de medicamentos humanos y
veterinarios.
– No son requisitos legales
14

Referencias de Validación

 Orientación de Validación de Proceso
(GHTF, Junio 29, 1999)^
– Suministra guía sin compromiso para las
autoridades regulatorias para uso en la
regulación de dispositivos médicos.
– Suministra sugerencias generales de las
formas como los fabricantes pueden
prepararse para y realizar las validaciones
de proceso.

15

Requisitos para la Validación
de Procesos
 • Se deben cumplir algunos requisitos
previos antes de iniciar una validación de
procesos, los cuales deben estar
debidamente documentados según lo exigen
las BPM.
 • Inclusive las normativas están diseñadas
de tal forma que la validación esta en los
últimos capítulos o pasos de la aplicación de
las BPM.

Requisitos para la Validación
de Procesos
 1. Soporte documental adecuado, sistema de
documentación. Procedimientos, formatos, protocolos,
etc.
 2. Proveedores Calificados.
 3. Áreas y Equipos Calificados y Calibrados (vigentes)
 4. Validación de Limpiezas (áreas y equipos).
 5. Validación de Técnicas de análisis.
 6. Plan Maestro de Validación definido y autorizado.
 7. Estandarización de la producción
 8. Personal capacitado y calificado en las actividades
anteriores.

Electiva validacion procesos presentación

Secuencia de Calificación / Validación

Process
Technical Development Plan

Analysis
of new
formula or 2nd
Project pilot
Product/ 1st Docume
1 Scope
definitio 2 Process/R 3 pilot
batch
4 batch/
Trial
5 Validation /
Production 6 nt
Approval
n aw batch
material
change

1st gate:
•Draft of technical
Development Plan 2nd gate :
(DP); • DP approved;
• Risk Assessment. • first results (e.g.:
DP approved stability, consumer
test, etc.) .
•Approval

DP revision: only if a
Step 4: significant change on
Only for Formulated project technical
products. plan was performed.

Definiciones

 Calificación de Instalación (IQ):
Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalación de sistemas
auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones del
abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^
22

Definiciones

 Calificación Operacional (OQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva los límites de control de
proceso y los niveles de acción que
resultan en un producto que cumpla
con todos los requerimientos
predeterminados.^

23

Definiciones

 Calificación de Desempeño (PQ):
Establecer por medio de evidencia
objetiva que los procesos, bajo
condiciones anticipadas, producen de
manera consistente un producto que
cumple con todos los requerimientos
predeterminados.^

24

Requisitos para la validación
de procesos
Calificación :
 -Personal
 -Proveedores
 -Áreas
 -Equipos
 -Sistemas

Definiciones

 Validación: Establecer evidencia
documentada que proporciona un alto
grado de aseguramiento de que un
proceso específico producirá
consistentemente un producto que
cumpla con sus especificaciones y
atributos de calidad
predeterminados.*
26

Definiciones

 Validación de Procesos: Establecer
por medio de evidencia objetiva que
un proceso produce de manera
consistente un resultado o que un
producto cumple con los
requerimientos predeterminados.^

27

La Calificación es una parte
de la Validación

Definiciones

 Validación Prospectiva: Validación
conducida antes de la distribución de
un producto nuevo, o producto hecho
bajo un proceso de fabricación
revisado, donde las revisiones pueden
afectar las características del
producto.*

29

Definiciones

 Validación Retrospectiva:
Validación de un proceso para un
producto ya en distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.*

30

Definiciones

 El “peor caso”: Un conjunto de
condiciones que abarcan
circunstancias y límites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estándar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparación
con condiciones ideales.*
31

Definiciones

 Protocolo de Validación: Un plan
escrito que indica cómo la validación
será conducida, incluyendo los
parámetros de prueba, las
características del producto, equipo de
fabricación, y puntos de decisión en lo
que constituye un resultado de prueba
aceptable.*
32

Definiciones

 ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos
Activos)
– Calificación de Diseño (DQ): verificación
documentada de que el diseño propuesto
para las facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propósito intencionado

33

Definiciones

Activos)
– Calificación de Instalación (IQ):
verificación documentada de que el
equipo o sistemas, como instalados o
modificados, cumplen con el diseño
aprobado, las recomendaciones del
fabricante y/o los requerimientos del
usuario

34

Definiciones

Activos)
– Calificación Operacional (OQ): verificación
documentada de que el equipo o
sistemas, como instalados o modificados,
ejecutan como intencionado a través de
los rangos de operación anticipados

35

Definiciones

Activos)
– Calificación de Desempeño (PQ):
verificación documentada de que el
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar efectiva y
reproduciblemente basado en las
especificaciones y método de proceso
aprobado

36

FLUJOGRAMA DE PROYECTOS DE EQUIPOS

Actualización/
 Necesidad de Validación en Apertura del PF Reunión de
creación de Propuesta
RUs y solicitud de revisión de
documentos PV IQOQ
 Control de cambios aprobado doc pre- PV con el
pre- con base en
requisito team
requisito**** RUs

Seguimiento Seguimiento a la aprobación de
Subir PV
de la documentos pre-requisito
IQOQ
aprobación
Confirmación de inicio Reuniones de seguimiento del proyecto
IQOQ de validación y
convocatoria Instalaciones y pruebas

Cierre de entregables del CC en el sistema

Cierre tarea
Creación del IQOQ del CC, Creación del
RR de IQOQ, aprobación PQ RR, del PQ Aprobación Cierre PQ del Liberación de
seguimiento de uso del seguimiento RR CC PT si aplica
a aprobación equipo si solo a aprobación
pendiente el
PQ
**** Especificación de equipo,
FMEA, Plan de validación,
Especificación de RUs, Especificación
funcional y de diseño
RUs: Requerimientos de Usuario PV: Plan de Validación PF: Flujo de Proyecto CC: Control de cambio RR: Reporte Resumen

Elementos de Validación

 Los tres componentes de ésta
definición incluyen:
– Evidencia documentada
– Reproducibilidad
– Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados

40


 Evidencia documentada
– Incluye los experimentos, datos y
resultados analíticos que apoyan la
fórmula maestra, las especificaciones de
producto en-proceso y terminado, y el
proceso de fabricación aprobado.

41


 Reproducibilidad
– Se deben fabricar múltiples lotes (por lo
menos tres) de tamaño comercial para
demostrar que el proceso es
reproducible.
– ¿Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los lotes de
validación cumplen con las
especificaciones del producto?

42


 Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Los controles para producto en-proceso y
las especificaciones para el producto
farmacéutico deben haber sido
establecidas durante el desarrollo del
proceso y del producto.

48


 Especificaciones y atributos de calidad
predeterminados
– Especificaciones, tales como dureza y
tamaño de partícula, deben establecerse
previo a la validación del proceso y deben
incluirse en el protocolo de validación.
– El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.

49


 La validación de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por el
fabricante para planear, obtener
datos, registrar datos, e interpretar
datos.

50


 Esas actividades caen en tres fases:
1) una calificación inicial del equipo usado
y la disposición de los servicios necesarios
-también conocida como calificación de
instalación (IQ);

51


2) una demostración de que el proceso
producirá resultados aceptables y
establecerá limites (en el peor de los
casos) de los parámetros del proceso -
también conocida como calificación
operacional (OQ); y

52


3) establecimiento de la estabilidad del
proceso a largo plazo - también
conocida como calificación de desempeño
(PQ).

53


 Formar equipo multi-funcional
– Aseguramiento de calidad
– Ingeniería
– Fabricación
– Laboratorio
– Servicios técnicos

54


 Formar equipo multi-funcional
– Investigación y desarrollo
– Asuntos regulatorios
– Ingeniería clínica
– Compras / planeación

55

 Planear el enfoque y definir
los requerimientos
– Plan de Validación Maestro
 procesos que se van a
validar
 el programa de las
validaciones
 las interrelaciones entre los
procesos que se van a
validar
 el tiempo para las
revalidaciones

56


 Desarrollar el protocolo de validación
– Identificación del proceso que se va a
validar
– Identificación de el (los) producto(s) que
se van a fabricar usando este proceso
– Criterios objetivos y que se pueden medir
para una validación exitosa
– Longitud y duración de la validación
57


– Turnos, operadores, equipo que se va a
usar en el proceso
– Identificación de servicios para el equipo
de proceso y la calidad de los servicios
– Identificación de los operadores y
calificación del operador requerido
– Descripción completa del proceso

58


– Especificaciones relevantes que se
relacionan con el producto, componentes,
materiales de fabricación, etc.
– Cualquier control o condición especial que
se coloque en los procesos precedentes
durante la validación

59


– Parámetros de proceso que se van a
monitorear, y métodos para controlar y
monitorear
– Características de producto que se van a
monitorear y métodos para monitorear
– Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto

60


– Definición de lo que constituye no-
cumplimiento para los criterios que se
pueden medir y los criterios subjetivos
– Métodos estadísticos para recolección y
análisis de datos
– Consideración del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricación
– Criterios para revalidación
61


 Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Determinar qué se debe verificar / medir
– Determinar cómo se debe verificar /
medir
– Determinar cuanto se debe verificar /
medir, es decir significancia estadística
– Determinar cuando verificar / medir

62


 Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:
– Definir los criterios de aceptación /
rechazo
– Definir la documentación requerida
– Resolución de discrepancias

63


 Calificación de Instalación (IQ)
– ¿Está instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
– ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares
necesarios para operar correctamente?
– ¿Son estables los sistemas auxiliares?

64


– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
variaciones en los sistemas auxiliares?
– ¿Debe estar nivelado el equipo?
– ¿Se afecta el desempeño del proceso por
vibración del equipo?
– ¿Afectan las condiciones ambientales el
desempeño del proceso?
65


– Consideraciones importantes
 Características de diseño del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construcción, etc.)
 Condiciones de instalación (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)
 Calibración, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza

66


 Características de seguridad
 Documentación del suplidor, dibujos y
manuales
 Documentación del “software”
 Lista de repuestos
 Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)
67


 Calificación Operacional (OQ)
– En esta fase los parámetros de proceso
deben ser retados para asegurarse de
que resultarán en un producto que
cumpla todos los requerimientos deifnidos
bajo todas las condiciones de fabricación
anticipadas, incluyendo “el peor de los
casos”.

68


– Durante la producción de rutina y el
control de proceso, es deseable medir los
parámetros de proceso y/o características
de productos para permitir el ajuste del
proceso de fabricación en varios niveles
de acción y mantener un estado de
control.

69


– Esos niveles de acción deben ser
evaluados, establecidos y documentados
durante la validación del proceso para
determinar la capacidad del proceso y la
habilidad para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos“.

70


– Cuando se comienza el proceso, ¿opera el
equipo como se requiere?
– ¿Conectan y desconectan los relevadores
(“relays”) cuando se alcanzan los valores
establecidos?
– ¿Abren y cierran las válvulas a los valores
especificados?

71


– ¿Están el agua de enfriamiento u otros
fluídos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para el
desempeño especificado?
– ¿Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
– ¿Se conocen los parámetros de control?

72


– ¿Están los instrumentos que miden los
parámetros calibrados?
– ¿Es el desempeño del equipo estable?
– ¿Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del equipo
para el desempeño adecuado a largo
plazo?

73


– En resumen: ¿Opera el proceso dentro de
los límites establecidos?

74


 Límites de control de proceso (tiempo,
temperatura, presión, condiciones de
configuración, etc..)
 Parámetros de software

 Especificaciones de materia prima

 Procedimientos de operación de proce

 Requerimientos de manejo de materia

75


 Control de cambios de proceso
 Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)
 Modos de falla potencial, niveles de acción y
condiciones en el peor de los casos (modo de
falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de
árbol de fallas (FTA))

76


 Entrenamiento
 El uso de técnicas estadísticamente válidas
tales como experimentos de muestreo para
establecer parámetros claves del proceso y
experimentos diseñados estadísticamente
para optimizar el proceso se pueden usar
durante esta fase.

77


– Prueba en el peor de los casos
 Los parámetros de proceso deben ser
estudiados para asegurar que darán como
resultado productos que cumplan todos los
requerimientos definidos bajo todas las
condiciones anticipadas de fabricación.

78


 Prueba en el peor de los casos
– ¿Cuáles son las condiciones que pueden
afectar el proceso negativamente?
– Analizar cómo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
– Identificar señales cuando esas
condiciones ocurren

79


– Entender reacción del proceso cuando se
dan esas condiciones
– Incluir información acerca de “el peor de
los casos” en el plan y los métodos de
control del proceso
– No se ejecuta para determinar
reproduciblidad

80


 Prueba en el peor de los casos (Para
procesos dependiente del equipo)
– Diseño de Experimentos
 Límites operacionales
 Límites ambientales
 Cambios en lotes de material
 Cambio de operadores
 Movimiento de equipo de fabricación
 Otros

81


(Procesos dependientes del personal)
– Fuentes de tensión
 Límites ambientales (comodidad, factores
ergonómicos)
 Fatiga

 Tareas repetitivas

 Otros

82


 Prueba en el peor de los casos (Para
sistemas auxiliares)
– Desempeño bajo condiciones de estrés
 Carga máxima que se puede utilizar

83


 Calificación de Desempeño (PQ)
– En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producirá de
manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales de
operación.

84


– Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarán
durante la fabricación real.
– Estos estudios deben incluir el rango de
condiciones tal como se define por los
diferentes niveles de acción permitidos en
procedimientos operativos tal como se
establece la fase OQ.

85


– Los estudios deben repetirse suficientes
veces para asegurar que los resultados
sean significativos y consistentes.
– Los datos de proceso y de producto se
deben analizar para determinar cual es el
rango normal de variación para el
proceso.

86


– Conocer la variación normal del proceso
es importante para determinar si está
operando en un estado de control y si es
capaz de producir el resultado específico
de manera consistente

87


 Parámetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ
 Aceptabilidad del producto

 Aseguramiento de la capacidad de proceso tal
como se establece en OQ
 Repetibilidad del proceso, estabilidad del
proceso a largo plazo
88


 Resultados de OQ y PQ
– Desarrollo de atributos para monitoreo y
mantenimiento continuos.
– Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar y
eliminar o reducir cualquier variación
debida a causas controlables.

89


 Causas controlables de variación
– Temperatura
– Humedad
– Variaciones de suministro eléctrico
– Vibración
– Contaminantes ambientales
– Pureza del agua usada en el proceso

90


 Causas controlables de variación
– Luz
– Factores humanos (entrenamiento,
factores económicos, tensión, etc.)
– Variabilidad de los materiales
– Desgaste del equipo

91


 Informe final
– Resume y presenta todos los protocolos y
resultados
– Deriva conclusiones relacionadas con el
estado de validación del proceso
– Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validación y la administración

92


 Mantenimiento de un estado de
validación
– Monitoreo y control
 Investigar causa de tendencias negativas
 Tomar acción correctiva/preventiva

 Considerar revalidación

95


validación
– Cambios en los procesos y/o el producto
se deben evaluar para detectar efecto y
extensión de revalidación considerada
 Procedimientos
 Equipo

 Personal

96


validación
– Cambios en materia prima
 Ingrediente activo
 Excipientes

– Referirse a guías “SUPAC” de FDA para
ver ejemplos de clasificación de cambios

97


validación
– Estado de control continuado
 Cambios en la materia prima y/o procesos,
que pasen sin ser detectados, y considerados
en el momento como sin consecuencias (por
ejemplo, un proceso de esterilización).
 La revalidación periódica se debe considerar
para ese tipo de proceso.

98


 Revalidación
– Evaluación documentada; debe incluir:
 resultados históricos a partir de indicadores
de calidad
 cambios en los productos

 cambios en el proceso

 cambios en el requerimiento externo
(regulaciones o normas)
 otros

99


 Revalidación
– Puede no ser tan extensa como la
validación inicial
– Ejemplos para discusión
 Una nueva pieza de equipo
 Cambio en suplidor de materia prima

100


 Ejemplos de razones para revalidar
– Cambios en el proceso
– Cambios en el diseño de producto que
afectan el proceso
– Tendencias negativas en indicadores de
calidad
– Transferencia de procesos desde una
instalación a otra
101

Productos APIs
farmacéuticos
Validar todos los Validar los pasos de
pasos de fabricación, fabricación críticos
tales como limpieza, que pueden afectar
pesadas, medidas, la calidad y pureza
mezclado, llenado, del API
empaque y
etiquetado
102

Formas Sólidas Orales


 Formas Sólidas Orales
– 21 CFR 211.110(a)(3) – Adecuacidad de
la mezcla para asegurar uniformidad y
homogeneidad
– Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage Units
- Stratified In-Process Dosage Unit
Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, FDA, October 2003

104


 Pauta de FDA para pruebas de
uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas sólidas
orales
– Describe los procedimientos para:
 Evaluar la adecuacidad de la mezcla
 Correlacionar los resultados para la mezcla y
las formas orales

105


 Pauta de FDA Formas Sólidas Orales
 Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

106


 Establecer los criterios iniciales para
procedimientos de control a utilizarse en la
fabricación de rutina
– No establece requisitos legales

107


– Muestreo estratificado
 Muestrear unidades de producto a intervalos
predeterminados y colectar muestras
representativas de puntos específicamente
determinados durante las operaciones de
compresión o llenado que tienen el mayor
potencial para producir resultados de análisis
extremadamente altos o bajos.

108


– Los resultados de análisis del muestreo
estratificado se utilizan para:
 Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso
 Desarrollar un procedimiento de control que
asegure una mezcla adecuada y uniformidad
de contenido en las unidades de producto
terminado

109


– Provee recomendaciones sobre cómo:
 Conducir muestreo y análisis de muestras
 Establecer los criterios iniciales para el
muestreo estratificado de unidades de formas
sólidas orales en-proceso y evaluación de
resultados
 Analizar las muestras estratificadas y evaluar
los datos

110


 Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla
 Evaluar la uniformidad de la mezcla

 Correlacionar los datos de la muestra
estratificada con los datos de las unidades
terminadas y evaluar la uniformidad de
contenido

111


 Probar los lotes de exhibición y de validación
para adecuacidad de la mezcla
 Probar y evaluar los lotes de fabricación
rutinaria
 Informar del uso de muestreo en la aplicación
de droga nueva (NDA, ANDA)

112

Tipos de Validación

 Prospectiva
– “Validación conducida antes de la
distribución de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricación revisado, donde las revisiones
pueden afectar las características del
producto.”*

* Pauta de Validación de FDA
116


 Prospectiva
– “La validación de procesos para APIs se
debe completar antes de la distribución
comercial del producto final farmacéutico
fabricado con ese API.”*

ICH Q7A,

117


 Prospectiva (ICH Q7A)
– En general, tres lotes consecutivos con
resultados aceptables (aplica también a la
validación concurrente)
– En algunos casos se pueden necesitar
corridas de proceso adicionales (por
ejemplo, procesos complejos o extensos)

118


 Retrospectiva
– “Validación de un proceso para un
producto ya en distribución basada en
datos acumulados de producción, de
prueba y de control.”*
– Considerada por FDA de valor antes que
se desarrollaran métodos más científicos
para validar los procesos
* Pauta de Validación de FDA
119


 Retrospectiva
– Es posible su uso para validar, en cierta
medida, productos que han estado en el
mercado por varios años sin suficiente
validación prospectiva
– Puede también ser útil para aumentar la
validación prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios

120


 Retrospectiva
– No es meramente el repaso de resultados
de prueba de el producto final
– El proceso de fabricación debe ser
específico y el mismo cada vez que se
fabrica un lote

121


 Retrospectiva
– Especificidad en:
 Especificaciones de materia prima (incluyendo
tamaño de partícula cuando sea necesario)
 Especificaciones de producto en-proceso

 Características operacionales del proceso
(tiempo, temperatura, humedad y parámetros
de equipo)

122


 Retrospectiva
– Especificidad en:
 Instrucciones de fabricación
 Resultados de prueba
– Deben ser resultados numéricos
– En caso de fallos de lotes atribuídos al
proceso, se debe concluir que el proceso
no está validado y no es adecuado.

123

 Retrospectiva (ICH Q7A)
– Excepción para procesos bien
establecidos utilizados sin cambios
significativos a la calidad del API debido a
cambios en:
 Materia prima
 Equipo
 Sistemas
 Facilidades
 Proceso de fabricación

124


– Se puede usar cuando:
 Los atributos críticos de calidad y los
parámetros críticos de proceso se han
identificado
 Se han establecido criterios y controles de
aceptación de producto en-proceso
adecuados

125


– Se puede usar cuando:
 Fallos de proceso/producto son atribuíbles
mayormente a errores de operador o fallos
esporádicos de equipo no relacionado a la
suficiencia del equipo
 Los perfiles de impurezas se han establecido
para el API existente

126


– Los lotes de API deben ser:
 Representativos de todos los lotes
producidos durante el período de revisión,
incluyendo aquellos que fallaron
especificaciones
 Suficiente en número para demostrar la
reproducibilidad del proceso (10-30 lotes)

127


– Se pueden analizar muestras de retención
para obtener datos para validar
retrospectivamente el proceso.

128


 Concurrente
– Distribución comercial de producto
concurrente con la aprobación de cada
lote de validación
– Puede ser aceptable para:
 Medicamentos “huérfanos”
 Productos con vida útil muy breve
 Productos de uso limitado (por ejemplo,
algunos radiofarmacéuticos)

129


 Concurrente
– FDA evaluará:
 La justificación de la compañía para distribuir
lotes individuales antes de completar los lotes
de validación (incluyendo el desarrollo del
producto y del proceso)

130


 Concurrente
– FDA evaluará:
 El protocolo/plan y datos disponibles para
verificar que existen controles y pruebas
adecuadas antes de aprobar cada lote para
distribución, y que proveen para la evaluación
adecuada y oportuna de la validez del
proceso una vez se hayan completado los
lotes de validación

131


 Concurrente
– FDA evaluará:
 El programa de la compañía para monitorear
los lotes distribuídos y provisiones para una
respuesta rápida a información que sugiera
que el proceso no está bajo control (fallos de
lotes subsiguientes, problemas de producción
relacionados al diseño o desempeño de
equipo, querellas, etc.)

132


 Concurrente (ICH Q7A)
– Se utiliza cuando no hay datos
disponibles de corridas de producción
replicadas
 Número limitado de lotes de API producidos
 Lotes de API producidos con poca frecuencia

 Lotes de API producidos usando un proceso
validado que ha sido modificado

133


 Concurrente (ICH Q7A)
– Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricación de productos
farmacéuticos para distribución comercial
basándose en el monitoreo y prueba
cabal de los lotes de API

134

 Monitoreo, evaluación y
ajuste continuo
– Utilizando ciencias
farmacéuticas avanzadas,
principios de ingeniería y
tecnologías de control de
fabricación (Tecnologías
Analíticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en
inglés “PAT”)

135


 Monitoreo, evaluación y ajuste
continuo
– Para procesos desarrollados y controlados
de esta manera podría no ser necesario
fabricar múltiples lotes de validación
antes de distribuir comercialmente el
producto

136

Métodos Estadísticos y
Herramientas para
Validación

Herramientas para
Validación
 Diseño de Experimentos (DOE)
– Un experimento diseñado involucra
cambiar a propósito una o más entradas
(inputs) y medir el efecto resultante en
una o más salidas (outputs)
– Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parámetros críticos
de control

139

Herramientas para
Validación
 Pruebas de Hipótesis
– Se pueden utilizar para determinar si hay
diferencias significativas en los atributos
críticos de calidad (por ejemplo, potencia)
entre múltiples lotes de producto (por
ejemplo, los lotes de validación) por
medio de comparar estadísticamente los
promedios y las desviaciones estándar del
(los) atributo(s) bajo evaluación
140

Herramientas para
Validación
 Estudio de Capacidad
– Mide la habilidad del proceso para cumplir
consistentemente con las especificaciones
– Es apropiado para características
medibles en donde los fallos se deben a
las variaciones y a condiciones fuera de
objetivo

141

Herramientas para
Validación
 Refiérase al documento “Orientación
de Validación de Proceso” de la GHTF
para ejemplos adicionales
– Los métodos discutidos son comúnmente
usados por la industria de dispositivos
médicos, pero pueden ser utilizados a
mayor o menor grado por la industria
farmacéutica.

142

Resumen

 Actividades de Validación
– Formar un equipo multi-funcional para
validación
– Planear el enfoque y definir los
requerimientos
– Identificar y describir los procesos
– Especificar los parámetros de proceso y el
resultado deseado
– Crear un plan maestro de validación
144

Resumen

– Seleccionar los métodos y herramientas
para validación
– Crear protocolos de validación
– Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar
los resultados
– Determinar controles de procesos
continuos
145

Resumen

– Preparar el informe final y asegurar la
aprobación de la administración
– Controlar el proceso de manera continua

146

Resumen

 Mantener un estado de validación
– Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
– Revalidar según sea apropiado

147

Resumen
BENEFICIOS DE LA VALIDACION

 Prevenir las desviaciones.
 Optimizar el uso de equipos y personal en procesos
críticos.
 Facilitar el planeamiento y control de la
producción.
 Incremento en el conocimiento del proceso y del
producto.
 Verificación de la capacidad del proceso.
 Reducción de costos, se estima reducción de al
menos un 20 a 35% de los costos de producción.

Acrónimos

 FDA – siglas en inglés para la
Administración de Alimentos y Drogas
(Food and Drug Administration)
 CFR – siglas en inglés para el Código
Federal de Regulaciones (Code of
Federal Regulations)

151

Acrónimos

 API – siglas en inglés para
ingredientes farmacéuticos activos
(“Active Pharmaceutical Ingredients”)
 GHTF – siglas en inglés para el Grupo
de Trabajo para la Harmonización
Global (Global Harmonization Task
Force)

152

Acrónimos

 DQ – siglas en inglés para Calificación
de Diseño (“Design Qualification”)
 IQ - siglas en inglés para Calificación
de Instalación (“Installation
Qualification”)
 OQ - siglas en inglés para Calificación
Operacional (“Operational
Qualification”)
153

Acrónimos

 PQ - siglas en inglés para Calificación
de Desempeño (“Performance
Qualification”)
 FMEA - siglas en inglés para Modo de
Falla y Análisis de Efectos (“Failure
Mode and Effects Analysis”)
 FTA - siglas en inglés para Análisis de
Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”)
154

Acrónimos

 PAT - siglas en inglés para Tecnologías
Analíticas de Proceso (“Process
Analytical Technologies)
 FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas
y Cosméticos del FDA (“Food, Drug
and Cosmetic Act”)

155

Acrónimos

 ICH – siglas en inglés para la
Conferencia Internacional de
Harmonización (“International
Conference of Harmonization”)
 SUPAC – “Scale-Up and Post-Approval
Changes”

156

Acrónimos

 NDA – siglas en inglés para Aplicación
de Droga Nueva (“New Drug
Application”)
 ANDA - siglas en inglés para Aplicación
Abreviada de Droga Nueva
(“Abbreviated New Drug Application”)

4 157

Acrónimos

 DOE – siglas en inglés para Diseño de
Experimentos (“Design of
Experiments”)

158

Muchas
Gracias

 Aquí

Terminamos

Referencias

 GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES
OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY
1987
http://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
 Orientación de Validación de Proceso,
GHTF, Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org

161

Referencias

 Sec. 490.100 Process Validation
Requirements for Drug Products and
Active Pharmaceutical Ingredients
Subject to Pre-Market Approval (CPG
7132c.08), FDA, Revised 3/12/04

http://www.fda.gov/ora/compliance_ref/
cpg/cpgdrg/cpg490-100.html
162

Referencias

 Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment, DRAFT
GUIDANCE, October 2003

http://www.fda.gov/cder/guidance/5831
dft.htm
163

Referencias

 GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL
SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST
APPROVAL ISSUES FOR
DEVELOPMENT AND VALIDATION,
January 1994

http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/
solid.html
164

Referencias

 GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE
FABRICANTES DE FÁRMACOS EN
FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR,
FDA, Octubre 1993

http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
dosage.htm

165

Referencias

 Guidance for Industry Q7A Good
Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients,
ICH, August 2001

http://www.fda.gov/cder/guidance/4286fnl.
pdf

166

Referencias

 Pautas del Centro de Drogas, FDA (en
inglés)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
 Pautas de FDA en Español
http://www.fda.gov/cder/audiences/iact/
iachome.htm#Spanish

167

Referencias

 Página de Internet de PAT de FDA
http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm

168

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