Il ruolo della medicina nutrizionale e funzionale nell'infertilitá maschile - Firmo Marco
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Il documento analizza il ruolo della medicina nutrizionale e funzionale nell'infertilità maschile, evidenziando l'importanza dell'alimentazione e dello stile di vita sulla spermatogenesi e sui fattori di rischio collegati all'infertilità. Viene discusso l'impatto degli interferenti endocrini e dei metalli pesanti sulla salute riproduttiva, nonché il deterioramento della qualità spermatica negli ultimi decenni. Infine, si sottolinea l'importanza di un approccio integrato nella valutazione e nel trattamento dell'infertilità maschile, considerando sia fattori biologici che ambientali.
Il ruolo della medicina nutrizionale e funzionale nell'infertilitá maschile - Firmo Marco
- 1. Dott. Marco Firmo Andrologo con applicazione della Medicina Regolatoria marco.firmo@tiscali.it IL RUOLO DELLA MEDICINA NUTRIZIONALE E FUNZIONALE NELL’INFERTILITA’ MASCHILE
- 2. • SOLITAMENTE UNA COPPIA CHE DESIDERA UN CONCEPIMENTO DEVE ATTENDERE DA 18 A 24 MESI, AVENDO RAPPORTI NEL PERIODO PRESUNTO FECONDO, PRIMA DI INIZIARE ACCERTAMENTI CLINICI E STRUMENTALI. • LA PROBABILITA’ DI AVERE UNA GRAVIDANZA SPONTANEA SI CALCOLA ATTORNO AL 25-30% OGNI MESE PER ARRIVARE AL 90% AVENDO RAPPORTI NON PROTETTI, E MIRATI, NEI 12 MESI • 37-38 ANNI E’ L’ETA’ DOVE SI RIDUCE IN MODO SIGNIFICATIVO LA PROBABILITA’ DI GRAVIDANZA • SECONDO UNA STATISTICA PUBBLICATA DAL BRITISH JOURNAL OF MEDICINE NEL 2005 E’ AUMENTATO IL NUMERO DI DONNE CHE DECIDONO DI AVERE UNA GRAVIDANZA DOPO I 35 ANNI
- 4. • DA QUANTO TEMPO CERCATE FIGLI? • HA FATTO DELLE MALATTIE IMPORTANTI IN PASSATO? • I TESTICOLI SONO SCESI ALLA NASCITA’? • SEGUE DELLE TERAPIE FARMACOLOGICHE? • HA SOFFERTO RECENTEMENTE O IN PASSATO DI INFIAMMAZIONI ALL’APPARATO GENITO URINARIO? • HA SUBITO DEI TRAUMI ALL’APPARATO GENITALE? • HA SUBITO INTERVENTI CHIRURGICI GENITALI O IN ALTRA SEDE? QUANTI MEDICI CHIEDONO: COSA MANGI? COSA VIENE CHIESTO SOLITAMENTE IN UNA CONSULENZA ANDROLOGICA?
- 5. VALUTAZIONE GENITALI: • Dimensioni • Simmetria • Consistenza • Regolarità della superficie • Epididimi • Deferenti ESPLORAZIONE PROSTATICA Dimensioni Simmetricità dei lobi Consistenza Regolarità della superficie dolorabilità QUANTE VOLTE VIENE VALUTATO IL BMI? O CHE IMPORTANZA VIENE DATA AL RISCONTRO DI UN DISMETABOLISMO O DI UNA IPEROMOCISTEINEMIA? ACCERTAMENTI: • Ecocolor doppler scrotale • Ecografia prostatica transrettale • Esame seminale Assetto ormonale: • TSH; FT3; FT4;Test.Totale; SHBG; LH; FSH; Prl (TEMPI 0’- 40’); DHEA-S; Androstenedione; DHT; 17Beta Estr. Esami ematochimici: • Di base • Omocisteinemia
- 6. ESAME CHIMICO-FISICO DEL LIQUIDO SEMINALE PRESENZA DEL COAGULO dopo eiaculazione (sì) FLUIDIFICAZIONE DEL LS dopo 30’ a 37°C (sì) COLORE del liquido seminale (biancastro) VOLUME TOTALE del liquido seminale ml (2 - 6) pH del liquido seminale (7.2 – 7.8) DENSITA’ del liquido seminale (1020-1040) VISCOSITA’ del liquido seminale mm (<20) AGGREGATI DI SPERMATOZOI (assenti) PARAMETRI SEMINALI CONTEGGIO SPERMATOZOI NUMERO DI SPERMATOZOI per ml (> 15 milioni ) NUMERO TOTALE DI SPERMATOZOI per eiaculato (40-120 milioni MOTILITA’ DEGLI SPERMATOZOI % (>40) MOTILITA’ TOTALE a) PROGRESSIVA RAPIDA % (>35) b) NON LINEARE O LENTA E SCARSAMENTE LINEARE c) NON PROGRESSIVA IMMOTILITA’ MORFOLOGIA DEGLI SPERMATOZOI SPERMATOZOI NORMALI % (>4) ANOMALI ANOMALIE DELLA TESTA ANOMALIE DEL TRATTO INTERMEDIO ANOMALIE DELLA CODA
- 7. PATOLOGIA D’ORGANO “Non bisognerebbe tentare di curare la parte prima di curare il tutto ” Platone nel “Repubblica, 382A.C.
- 8. 1990 WHO 2010 40000000 15000000 15 % 1960 2010 25 % Dal grafico si evince che la funzione gonadica ha subito, negli ultimi decenni, un peggioramento in termini qualitativi e quantitativi con andamento inversamente proporzionale all’incremento osservato della sindrome metabolica nella popolazione. SARA’ UNA CASUALITA’?
- 9. L’AMBIENTE STILE DI VITA • ALIMENTAZIONE • ATTIVITA’ FISICA SPERMATOGENESI MATURAZIONE NEMASPERMICA CAPACITA’ FECONDANTE DELLO SPERMATOZOO PREVENZIONE CINETICA E MORFOLOGIA • Composizione della membrana • Equilibrio ormonale Funzione epididimaria
- 11. 1. MEMBRANA BASALE 2. SPERMATOGONI 3. SPERMATOCITI DI 1°ORDINE 4. SPERMATOCITI DI 2° ORDINE 5. SPERMATIDI 6. SPEMATOZOI 7. CELLULA DEL SERTOLI 8. TIGHT JUNCTION TUBULO SEMINIFERO La barriera ematotesticolare (BTB) è una struttura che troviamo a livello dell’Epitelio Seminifero (ES), prodotta della giunzioni occludenti (o tight junction) che si stabiliscono nell’interfaccia tra una cellula del Sertoli e l’altra. Spermatogoni diploidi, spermatociti aploidi, La barriera è importante per impedire la risposta immunitaria.
- 12. L’Inibina B è un marker della spermatogenesi L’Inibina B agisce come antagonista dell’Activina CELLULE DEL SERTOLI
- 14. COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA PLASMATICA ERITROCITARIA COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA DI UNO SPERMATOZOO La membrana plasmatica, che avvolge acrosoma e nucleo, mostra al microscopio elettronico il consueto aspetto trilaminare; sulla superficie esterna è stratificato uno spesso rivestimento glicoproteico (sperm coating substances). Il tessuto testicolare, ed in particolare le Cellule del Sertoli, contengono una quantità di desaturasi ed elongasi maggiore rispetto agli altri tessuti. insufficienti livelli di zinco, magnesio, vitamina B6, vitamina C, elevati tassi di colesterolo e di grassi saturi) e malattie quali il diabete, alcune forme neoplastiche, le infezioni virali, il consumo di alcol e lo stress comportano una modificazione nella produzione di acidi grassi polinsaturi a lunga catena con conseguente alterata flessibilità
- 15. La membrana plasmatica gioca un ruolo fondamentale nella capacità fecondante dello spermatozoo e nell’interazione spermatozoo-ovocita la fluidità e flessibilità della membrana è un prerequisito per una funzione cellulare normale e dipendono dalla loro costituzione lipidica. I fosfolipidi sono la classe di lipidi più rappresentativi, sia in senso qualitativo che in senso quantitativo, della membrana dello spermatozoo, costituendone circa il 59-75% dei lipidi totali. Risultati di uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Nutrition ricerca condotta su 150 uomini a Shahid Beheshti University da Mohammad Reza Safarinejad indica che il rapporto tra omega-6 e omega-3 è più elevato negli uomini infertili. PARAMETRI IMPORTANTI NELLA COMPOSIZIONE DI MEMBRANA • Rapporto Omega-3 Omega 6 • Rapporto EPA – Ac. Arachidonico COMPOSIZIONE DELLA MEMBRANA DI UNO SPERMATOZOO PGE1 PGE2
- 16. I ROS (specie reattive dell’ossigeno) sono molecole instabili e incomplete che hanno un elettrone spaiato e disponibile che le rende pronte a reagire con altre molecole. STRESS OSSIDATIVO
- 17. Gli spermatozoi sono molto suscettibili di danno lipo-perossidativo della loro plasma-membrana ROS indotto con conseguente riduzione della motilità spermatica ed incapacità/ridotta capacità di fertilizzazione oocitaria. Jones e Mann dimostrarono che lo stress ossidativo e la *perossidazione lipidica costituiscono un fattore significativo nell’etiologia dell’infertilità maschile Nota: *perossidazione lipidica processo dovuto ai cosiddetti "radicali liberi" contenenti ossigeno molecolare con carenza di un elettrone ("perossile"), in virtù di questo, i lipidi contenenti acidi grassi insaturi e i loro esteri vengono direttamente ossidati dall’ossigeno molecolare (il danno è in grado di propagarsi mediante una reazione a catena, in quanto i lipidi privati di elettroni tendono a reintegrare la perdita "rubandoli" alle molecole contigue, fino a coinvolgere anche le proteine del nucleo centrale ed il DNA) I ROS provocando una perossidazione dei lipidi di membrana alterandone la flluidità oltre alla distruzione delle proteine di membrana (Halliwell e Gutteridge, 1989). Inoltre si generano sottoprodotti particolarmente dannosi di tipo aldeidico che hanno effetto citotossico interagendo con altri componenti cellulari fra i quali gli acidi nucleici (frammentazione del DNA)
- 18. Condizioni favorenti la produzione di ROS • Varicocele • infiammazioni delle vie genitali • Leucospermia (attivano la NADPH ossidasi dei leucociti) • Alimentazione ricca in acidi grassi saturi • Fumo di tabacco • alcool Condizioni favorenti le sequele ossidative sono: • l’alto contenuto di acidi grassi polinsaturi della componente fosfolipidica della membrana spermatica • una bassa concentrazione di enzimi scavangers intracitoplasmatici Fattori antiossidanti di natura non enzimatica Coenzima Q molecola importante anche per le sue funzioni di trasporto di protoni nella catena respiratoria mitocondriale Glutatione ridotto Taurina e l’Ipotaurina Piruvato vitamine A, C e la E COFATTORI: Cu, Zn, Se
- 19. Dall’osservazione di E. Carlsen nel 1992 in cui si riportava un calo del 50% nella conta spermatica negli ultimi 50 anni, sono stati successivamente approfonditi gli studi sui possibili effetti nocivi dell’ambiente sulla spermatogenesi. E’ stato ipotizzato, ed oggi confermato, che alcuni fattori ambientali comuni possano determinare non solo infertilità, ma anche essere causa della crescente incidenza di tumore del testicolo, criptorchidismo e ipospadia, agendo durante la vita fetale e neonatale. Tra questi, i fattori ambientali influenzerebbero il numero e la funzionalità delle cellule del Sertoli, del Leydig e degli spermatogoni, e rappresenterebbero un fattore di rischio per successive patologie del tratto riproduttivo. Tra i fattori ambientali maggiormente chiamati in causa vi sono gli interferenti endocrini (IE). FATTORI AMBIENTALI
- 20. INTERFERENTI ENDOCRINI Si tratta di molecole non prodotte dal corpo umano in grado di in grado di legare i recettori intracellulari degli estrogeni e quindi di interferire con l’azione degli ormoni della tiroide e delle gonadi. Tali sostanze vengono indicate anche con il termine di “distruttori o interferenti endocrini” (IE). Gli interferenti endocrini più conosciuti sono i composti in grado di legare i recettori intracellulari degli estrogeni Gli interferenti endocrini possono agire a diversi livelli: simulando l'azione degli ormoni prodotti dal sistema endocrino e inducendo quindi reazioni biochimiche anomale; bloccando i recettori delle cellule che riconoscono gli ormoni (recettori ormonali) e impedendo la normale azione degli ormoni prodotti dal sistema endocrino; interferendo sulla sintesi, sul trasporto, sul metabolismo e sull'escrezione degli ormoni naturali, alterandone così la concentrazione Parlamento Europeo e del Consiglio, del regolamento (CE) n.1907/2006 (denominato “regolamento REACH” dall’acronimo Registration, Evaluation, Authorisation of CHemicals)
- 26. SU QUALI ORGANI AGISCONO O INTERFERISCONO I FATTORI «CONTAMINANTI» IPOFISI LH – FSH - TSH PROLATTINA TIROIDE GH.SURRENALI FT3 – FT4 CORTISOLO LEAKY GUT SYNDROME FEGATO DETOSSINAZIONE INTESTINO GONADI
- 27. Metalli pesanti come Cd, As, Pb, hanno una tossicità per il sistema riproduttivo documentata da anni: incremento di rischio di aborti spontanei, morte fetale intrauterina, parti pretermine per la popolazione femminile (Shakara et al., 1998), induzione di oligospermia e riduzione della motilità degli spermatozoi per la maschile (Hjollund et al., 1998; Pant et al., 2003; Papaleo et al., 2004). Il cadmio induce progressivamente la distruzione della BTB (dopo 48h di contaminazione la barriera si disgrega)
- 28. Secondo i Ricercatori, nonostante questa ampie possibilità di ingresso, la via alimentare è la più importante ovvero sono gli alimenti e l’acqua, la fonte principale di esposizione Mercurio nel pesce e negli alimenti SI SOSTITUISCE AL FERRO DELLA CATENA DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA Squalo bianco "al mercurio": può essere pericoloso anche quando a morderlo siamo noi i pesci a più elevata concentrazione di mercurio sono i grandi predatori (tonno, pesce spada, verdesca)
- 29. gli interferenti endocrini di sintesi sono molteplici (per es. metalli pesanti, PCB, diossine ecc.) e fra questi il più noto all’opinione pubblica è il Bisfenolo A. In particolare viene impiegato per la sintesi di policarbonato, una plastica utilizzata per la creazione di biberon, stoviglie, contenitori per alimenti ed acqua, e nella produzione di rivestimenti epossidici dei materiali metallici, delle lattine per bevande e dei grandi contenitori per il vino ecc… Altre ricerche hanno in aggiunta dimostrato che il passaggio di BPA dal contenitore agli alimenti è strettamente dipendente dalla temperatura di questi ultimi. Infatti esso aumenta all’aumentare del calore. Gli ftalati (PBC) sono sostanze chimiche organiche prodotte dal petrolio e sono i plastificanti più comuni al mondo. Alcuni di essi impediscono allo smalto per unghie di sfaldarsi, consentono al profumo di durare più a lungo
- 30. XENOESTROGENI Gli xenoestrogeni si trovano nelle seguenti sostanze: - DDT: il percorso del DDT parte dagli Stati Uniti che lo inviano nei paesi del terzo mondo i quali lo usano nelle coltivazioni vegetali. La produzione agricola di questi paesi viene inviata nei supermercati dei paesi occidentali - Nonylphenolo:contenuto nei detersivi industriali, insetticidi, e prodotti di cura personali - Bisphenolo: ceduto dalle bottiglie di plastica, dalle bottiglie di polycarbonato e dai contenitori di plastica. E’ inoltre presente nei cibi inscatolati - Alkylphenolo: prodotto di degradazione di detersivi - Carne di Manzo, Pollo e Maiale: gli xenoestrogeni vengono usati normalmente per ingrassare gli animali e farli crescere rapidamente, oltre per determinare in loro una ritenzione idrica ed aumentarne il peso. - Paraben Metile: in Lozioni e Gel cosmetici. Quando somministrato oralmente il paraben metile viene inattivato ma la sua somministrazione per via transcutanea comporta una stimolazione simil-estrogenica sull’endometrio - Atrazina: diserbante - Benzophenone-3, homosalate 4-metile-benzylidene, octyl-methoxycinnamate ed octyl-dimetile-PABA: presenti nei filtri solari
- 32. ESTROGENI (17-Beta- Estradiolo) SPERMATOGENESI DOMINANZA ESTROGENICA + IPOTALAMO (GnRh) IPOFISI (gonadotropine) Feed-back - Feed-back - Feed-back - La cellula di Sertoli viene stimolata primariamente dall'FSH che, attraverso l'attivazione dell'adenilatociclasi e quindi produzione di AMPc, stimola la cellula a produrre il 17 - estradiolo (E2) da precursori steroidei androgenici attraverso l'attivazione dell'enzima "aromatasi" Inoltre gli estrogeni determinano: • Un aumento della prl • Un aumento della massa grassa • Inibizione della funzione tiroidea
- 33. Test in vitro (Depuydt et al. 1999) e dati in vivo (Mohmoud e al 1998-2000) indicano che gli estrogeni ed alcuni metalli pesanti come il Pb, stimolano la produzione di Inibina B estrogeni Metalli pesanti Aumentano la sintesi di Inibina B Trattamenti con antiossidanti determinano una marcata riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell’Inibina B senza particolari modificazione sulla concentrazione nemaspermica. Questo suggerisce che le ROS stimolano la secrezione di Inibina B QUINDI Una riduzione • ROS • ESTROGENI • ESPOSIZIONE A INTERFERENTI • DELLO STATO PROINFIAMMATORIO AUMENTA LA POSSIBILITA’ DI UN RECUPERO DELLA FERTILITA’
- 34. Consumo di carni: uno studio americano dimostra come un consumo di carni da parte di donne gravide sia associato a una riduzione della conta nemaspermica dei figli maschi. Questo dovuto 1) all’eccessivo consumo di grassi saturi presenti nella carne 2) oppure agli steroidi anabolizzanti utilizzati per accelerare la crescita dei vitelli 3) o da entrambe le cause ESTROGENI Mercurio Cadmio arsenico Dietilstilbestrolo usato per “castrare” i polli maschi e trasformarli in capponi. Altri polli vengono «gonfiati»
- 35. L’ECCESSO DI CIBO E CIBO SPAZZATURA
- 36. LO STILE DI VITA ATTUALE SI CARATTERIZZA •Diminuzione significativa dell’attività fisica •Aumento delle calorie introdotte •cambiamento significativo dell’alimentazione •Stress
- 37. ALIMENTAZIONE CIBO SPAZZATURA • Acidi grassi saturi • Acidi grassi idrogenati • Zuccheri raffinati AUMENTO DELLA MASSA GRASSA INQUINAMENTO AMBIENTALE STRESS SOCIETA’ CIVILE TUTELA DELLA SALUTE PUBBLICA MALATTIA = PROFITTO
- 38. Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo che viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere ereditati dalla generazione successiva. ^ V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice in Cell, vol. 128, nº 4, 2007, pp. 641– 645, DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007, PMID 17320501
- 39. PER AVER SUCCESSO NEL RECUPERO DELLA FERTILITA’ MASCHILE E’ NECESSARIO INTERVENIRE SUI FATTORI DI RISCHIO PER TUTELARE LA FERTILITA’ DEL NASCITURO E’ NECESSARIO INTERVENIRE SULLO STILE DI VITA DEI GENITORI L’INFERTILITA’ MASCHILE E’ TRASMISSIBILE DA GENITORE A FIGLIO E E FRA CIO’ CHE VIENE TRASMESSO ANCHE L’INADEGUATO STILE DI VITA