Citocinas2023.ppt

CITOCINAS
Dr. Antonio Vásquez Hidalgo, MD,MSc,Ph.D,Prof.
 Médico Microbiólogo Salubrista Scientific Research
 UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR
 Depto de Microbiología
 Facultad de Medicina
 ID https://orcid.org/0000-0001-5643-8317

1

CITOCINAS
“Se denominan citocinas al conjunto de proteínas que
secretan diferentes células, fundamentalmente del
sistema inmune, como respuesta a una estimulación
inmunológica o como señal intercelular tras la
estimulación de una de ellas.”
Las citocinas presentan gran variedad de funciones y
son de gran importancia en la respuesta inmune, tanto
natural o innata como adquirida.
Las células del sistema inmune utilizan dos medios
principales de comunicación:
CONTACTO DIRECTO Y CITOCINAS
2

Estructura: poseen un grupo fosfato, una ribosa y una base nitrogenada.
Son mensajeros químicos u hormonas extremadamente potentes.
SON GLICOPROTEINAS de membrana.
Misión: transmitir la señal al interior de la célula.
Tienen bajo peso molecular. Monómeras.
Son producidas por Novo. Péptido o glucoproteínas.
Solo son capaces de estimular células que posean receptores específicos.
Son muy potentes. Sintetizan células del sistema inmune.
Actúan a concentraciones bajas con afinidad de las células diana.
Funcionan como señales intercelulares.
Modulan contra Ags extraños o agentes lesionantes.
La acción es transitoria y local: Quimiotaxis, inhib.viral,hematopoyesis entre otros.
4

Según su activación se encuentran los siguientes:
Interleucinas (IL): se encargan principalmente de regular la activación de las células del
sistema inmune y de controlar la diferenciación y proliferación de algunas subpoblaciones
celulares. Algunas tienen funciones pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias. También
activan el endotelio y aumentan la permeabilidad vascular, facilitando la migración de
células de la inmunidad desde el torrente sanguíneo hacia el tejido, promueven la
secreción de anticuerpos y controlan la respuesta de los linfocitos T.
Factores de necrosis tumoral (TNF): son citoquinas importantes durante las primeras
etapas de la respuesta inflamatoria. Son producidas por una gran variedad de células y
tienen un papel central en infecciones virales, así como en la proliferación y muerte celular
(apoptosis). Un ejemplo es el TNF-α.
La diferencia clave entre linfoquinas y citoquinas es que las linfocinas son un subconjunto
subconjunto de las proteínas de citocinas de señalización celular producidas por los
linfocitos T, mientras que las citocinas son una categoría amplia y amplia de proteínas de
señalización de células pequeñas que son producidas por una amplia gama de células,
incluidos macrófagos, linfocitos B, linfocitos T, mastocitos, células endoteliales, fibroblastos
fibroblastos y células del estroma.
5
PRODUCCION

Interferones (IFN): los interferones α, β y γ tienen un papel importante en la respuesta innata ante virus
u otros microorganismos patógenos. Son, por tanto, secretados como señales de peligro: promueven la
la actividad antiviral y la activación de las células Natural Killer (células NK).
Factores estimuladores de colonias (CSF): son factores de crecimiento que estimulan la diferenciación y
la proliferación de células madre a células del sistema inmune, por ejemplo. Tienen funciones asociadas
a la inflamación y la producción de otras citoquinas.
Quimiocinas: estimulan la motilidad de las células del sistema inmune, como los neutrófilos, y las
dirigen por ejemplo hacia el lugar de inflamación, mediante un fenómeno denominado quimiotaxis. Un
ejemplo es la IL-8 (interleucina-8).
6

Algunas citosinas son mediadores de la inmunidad innata y la
inflamación.
“Si un patógeno consigue atravesar las barreras física y químicas
de un organismo y alcanzar un determinado tejido, se encontrara
con los macrófagos y los mastocitos que se localizan en ese
tejido.”
La unión del patógeno provoca la síntesis de diversas citocinas.
Las células de linaje como monocito- macrófago se conoce como
monocinas.
Las quimiocinas atraen selectivamente a los leucocitos.
P
CITOCINAS
+

Funciones principales Citocinas.
8
Regular la
duración y la
ampliación
de la
respuesta
inmune.
Reclutar
células a la
zona del
conflicto
Inducir la generación
de nuevas células s
partir de los
precursores
hematopoyéticos.
OBJETIVO:
Eliminar el
patógeno y
reparar los
tejidos
dañados.
Se les
conoce
como las
hormonas
del sistema
inmune.

Otras Funciones de las citocinas
1. Actúan como señales Intercelulares. Interconexión - Interferón.
2. Regulan o Aumentan la respuesta inmune: Modulación.
3. Regulan el proceso inflamatorio.
4. Reparan lesiones: Heridas locales o sistémicas.
5. Regulan el crecimiento.
9

De acuerdo con sus funciones se
clasifican en:
Autocrinas, si la
citocinas actúa
sobre la célula que
la secreta.
Paracrinas, si la
acción se restringe
al entorno
inmediato del lugar
de secreción.
Endocrinas, si la
citocina llega a
regiones distantes
del organismo
(mediante sangre o
plasma) para
actuar sobre
diferentes tejidos.
La sobreestimulación
de las citocinas puede
causar síndrome
llamado tormenta de
citocinas considerado
como letal.

Principales tipos de respuesta mediatizados por la
acción de las citocinas:
– Activación de los mecanismos de
inmunidad natural: activación de los
macrófagos y otros fagocitos, células NK, y
eosinófilos; e inducción de las proteínas de
fase aguda en el hígado. – Activación y
proliferación de
células B, hasta su
diferenciación a
células plasmáticas
secretoras de
anticuerpos.
– Intervención en la
respuesta celular
específica.
– Intervención en la
reacción de
inflamación, tanto
aguda como crónica.
– Control de los
procesos
hematopoyéticos de
la médula ósea.
– Inducción de la
curación de las
heridas.
12

Una CITOCINA puede:
 Una citocina tiene efectos múltiples: señales
interc. para otras células.
 Citocinas diferentes tienen efectos similares.
 Cuanto mas inmadura es un célula, mayor
número de citocinas es capaz de estimularla,
potenciando así su maduración y proliferación.
M
P
C

Se han agrupado bajo el
nombre genérico de
citocinas todas las
proteínas, generalmente
glicosiladas y de bajo
peso molecular,
secretadas por las
células del sistema
inmune,fundamentalment
e por monocitos y
linfocitos T, aunque
también producen
citocinas otras células no
inmunes, como: células
endoteliales y
fibroblastos.
Anteriormente, se
denominaban las
citocinas en función del
origen de la célula
secretora, así se
definieron como:
linfocinas (producidas
por linfocitos)
monocinas (monocitos)
o dependiendo de su
actividad: quimiocinas,
interleucinas,
interferones.
LAS CITOCINAS PUEDEN ACTUAR COMO:
1. Mediadores de la respuesta inmune innata
(inflamación, quimiotaxis, activación de
macrófagos, células NK) y adquirida (humoral
y celular).
1. Reguladores de la activación, proliferación y
diferenciación de los linfocitos.
1. Estimuladoras del crecimiento de los
precursores hematopoyéticos.
14

Receptores
 Todos los receptores son glucoproteínas
constituidas por 3 regiones:
1. Un dominio extracelular, el cual provee la
región de reconocimiento para la citoquina y
determina la especificidad
2. Una región transmembranal expandida a lo
largo de la bicapa lipídica de la membrana
plasmática
3. Dominio intracelular responsable de generar la
señal de transducción
15

RECEPTORES DE LAS CITOCINAS. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
1. Uniónde la citocina al receptor.
Son cinasas
Son factores de transcripción.
2. - Dimerización del receptor y activación
de las quinasas JAK, produciéndose la
fosforilación del receptor. MONOMERO A DIMERO
3.- Fosforilación y dimerización ,
activación de la transcripción de los
genes-diana.
(La adición de un grupo fosfato al ADP para
formar ATP)
16

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA DE LAS CITOCINAS
• Receptores de factores de crecimiento hematopoyético. Pertenecen a la familia de
receptores alfa,beta,gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL
2, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6, IL7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (Factor estimulador de colonias: Granulocito
Macrófago) y G-CSF (Factor estimulador de colonias de granulocitos). Prod de cel sang.
• Receptores de Interferón. Pertenecen a esta familia: IFN alfa, IFN beta, IFN gamma. Impide
entr y prolib otro vir.
• Receptores del factor de Necrosis tumoral (TNF). Pertenecen: (TNF alfa) y (TNF beta).
Infl,apop.
• Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Pertenecen a esta familia: IL 1alfa, IL
1beta, IL 16. proc de reco y unión cel
• Receptores de quimiocinas (receptores siete tramos): IL 8, Factor activador de las plaquetas
(PAF). Mov cel inm de un org a otr
19
Esquema representativo de un receptor de membrana. Se observan los
ligandos ubicados en la parte exterior de la membrana (1), la interacción
ligando-receptor de membrana (2) y (3) los eventos posteriores de
señalización (Fuente: Wyatt Pyzynski [CC BY-SA 4.0

Se refiere a un tipo de comunicación
celular por secreción química que afecta a
una célula vecina a la célula emisora.
20

DIFERENCIAS citocinas y hormonas
21

22
LOS BLANCOS CELULARES DE LAS DIVERSAS CITOCINAS INCLUYEN ENTRE OTROS:
-MONOCITOS -MACROFAGOS
-CELULAS T Y B -NEUTROFILOS
CELULAS HEMATOPOYETICAS DE LASERIE LINFOIDE Y MIELOIDE
FIBROBLASTOS -CELULAS CEBADAS
EOSINÒFILOS
LAS FUENTES CELULARES DE CITOCINAS INCLUYEN:
-MONOCITOS -MACROFAGOS
-CELULAS DENDRITICAS -CELULAS T Y B
-FIBROBLASTOS -NEUTROFILOS
-CELULAS ENDOTELIALES -CELULAS CEBADAS
BLANC
Y
FUENT

 Las citocinas se agrupan en:
 1. Mediadores de la inmunidad natural y la inflamación.
 2. Mediadores de la hematopoyesis.
 3. Mediadores de la quimiotaxis.
 4. Mediadores de la activación, proliferación, diferenciación y
muerte de los linfocitos B y T.
23

Factor de necrosis tumoral
 Es una proteína del grupo de las citocinas liberadas por las células
del sistema inmunitario que interviene en la inflamación, la apoptosis y la
destrucción articular secundarias a la artritis reumatoide, así como en
otras patologías.
 El factor de necrosis tumoral (TNF alfa) es el principal iniciador de la
respuesta inflamatoria.
 Actúa en los vasos afectados aumentando la Permeabilidad vascular, facilita
la Extravasación de inmunoglobulinas, Complemento, Factores quimio
tácticos.
 Provoca incremento del diámetro y permeabilidad vascular que permite la
acumulación de inmunoglobulinas , complemento, proteínas sanguíneas.

…..FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)
Tiene efectos similares a la In-1
Existen dos: TNF alfa y TNF beta.
TNF alfa: producida por macrófagos activados ( caquéxina). Las
células adiposas se depletan.
TNF beta: producto de linfocitos T activados ( linfotoxina).
Actúan en Inflamación local, fiebre.
Es radioprotector ( alfa)
Es citocida mata mas rápidamente una variedad de células tumorales.
Tiene actividad antiviral y antiparasitaria.
Las células infectadas son capaces de secretar interferón que protege
a las células vecinas.
INTERFERON
ANTIVIRAL + ANTIPARASITARIA+ radioprotector
ALFA
X macrof
-caquex
BETA
X linf T
CITOCIDA
25

PRINCIPALES CITOCINAS RELACIONADAS EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA / INESPECIFICA O ADQUIRIDA o ADAPTATIVA
/ESPECIFICA
CITOCINA ESTRUCTURA C. PRODUCTORA FUNCIÓN
IL 1 Monómero (18 kD) Macrófagos
Elevación de la temperatura
Activación de Linfocitos T y Macrófagos.
IL 6 Monómero (26 kD)
Linfocitos Th2
Macrófagos
Activación linfocitos T y B
IL 12 Heterodímero (75 kD)
Macrófagos
Neutrófilos
C. Dendrítica
Diferenciación de Linfocitos th1
Activación de célulasNK
IL 16 Homodímero (13 kD) Linfocitos T CD8 Inducción del receptor para IL2
TNF alfa Homotrímero (17 kD)
Macrófagos
Linfocitos
Células NK
Mastocitos
Inflamación local
Cambios de permeabilidad
Elevación de Temperatura
IFN alfa Monómero (18 kD) Linfocitos Activación SLA I
IFN beta Monómero (20 kD) Fibroblastos Activación NK
IFN gamma Homodímero
Linfocitos
Células NK
Inducción de SLA I y SLA II
Presentación de antígenos.
28
20/45

CITOCINA ESTRUCTURA CELULA ORIGEN CELULA DIANA FUNCION
IL2 Monómero Linfocitos Th1 Linfocito T y B Activación y crecimiento
de linf B,T
IL4 Monómero Linfocitos Th2 Linfocito T y B Activación y
diferenciación linf B
IL5 Homodimero Linfocitos Th2 Linfocito B,Eosinofilo Activación y
diferenciación linf B
IL9 Monómero Linfocitos T Linfocito T Activación subtipos
linfocitos T
IL10 Homodimero Linfocitos Th2 Linfocito B Inhibición de
macrófagos.
IL13 Monómero Linfocitos Th2 Linfocito B Proliferación de
linfocitos B
IL14 Monómero Linfocitos B Linfocito B Inducción proliferación
de linf B
IL15 Monómero Linfocitos Ty B Linfocito T,B NK Activación de T,B,Nk
IL17 Homodimero Linfocitos T Linfocito T Inducción de
interleucinas
TNF beta Trímero Linfocitos Th1 Macrófago Inflamación, activación y
y citolisis.
29
Citocinas involucradas en la respuesta inmune especifica

CITOCINAS QUE MEDIAN EN LA INMUNIDAD
30

¿Cómo se estudian las citocinas?
Los métodos más utilizados son:
1.Métodos inmunológicos
2. Métodos moleculares: PCR,MARCADORES
33
Detección de anticuerpos:
-inmunofluorescencia
-enzimoinmunoanalisis ELISA
ETC

34
Varias células
Mismo efecto

RESUMEN PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS
35
Tormenta de citoquinas: letal
Responsable de la aparición del síndrome de
distrés respiratorio del adulto (SDRA) en
pacientes con COVID-19, la enfermedad que
provoca el nuevo coronavirus.

Tormenta de citocinas
“Reacción inmunitaria grave por la que el cuerpo libera muy rápido demasiadas citocinas en la sangre.
Las citocinas cumplen una función importante en las respuestas inmunitarias normales, pero son
dañinas cuando el cuerpo produce de una vez cantidades grandes de citocinas.
La tormenta de citocinas puede ser consecuencia de una infección, una afección autoinmunitaria u otra
afección. A veces también ocurre después del tratamiento con algunos tipos de inmunoterapia.
Los signos y síntomas incluyen fiebre alta, inflamación,eritema,edema, disnea intensa y náuseas.
Algunas veces, la tormenta de citocinas es grave o pone en peligro la vida y falla de múltiples órganos.
También se llama hipercitocinemia y síndrome de liberación de citocinas.”
Algunos de sus efectos incluyen el ataque de las células inmunes a los pulmones, la coagulación de la
sangre y el fallo de diferentes órganos de nuestro cuerpo. También se observa en los casos más
graves un aumento en sangre de los niveles de algunas proteínas, especialmente ferritina, proteína C
reactiva e IL-6.
36

37
El resultado es una respuesta inflamatoria descontrolada y generalizada que se retroalimenta
positivamente y que puede dañar seriamente diversos órganos de nuestro cuerpo, tales como el
pulmón, riñón, hígado o corazón, siendo potencialmente mortal. En otras palabras, el daño colateral
causado por la respuesta inmune que intenta controlar la infección puede ser más peligroso que
el propio microbio.

Mecanismos de acción:
 Autocrina: misma célula.
 Paracrina: células vecinas.
 Principales citocinas que intervienen en la respuesta humoral:
(Activan monocitos, macrofatos y células NK.)
 IL1
 IL6
 IL12
 IL16
38
Elevación de la temperatura corporal
para reducir los patógenos.
Pacientes tercera edad temperatura baja

Interleucinas
 Es una citosina que estimula o
afecta la función de los
linfocitos y de otras células.
 A principal diferença entre citocinas e
interleucinas é que As citocinas se
referem a várias substâncias, como
interferon, interleucina e fatores de
crescimento, que são secretadas por
certas células do sistema imunológico
e afetam outras células, enquanto as
interleucinas se referem a qualquer
classe de proteínas produzidas por
leucócitos para regulação. respostas
imunes.
 “Es cualquier integrante de una
familia diversa de CITOCINAS
poli péptidas, la mayoría de las
cuales actúa regulando y el
crecimiento de las células
hematopoyéticas”.
 Ninguna Interleucina se relaciona
39
30/45
COMPOSICION

Tipos principales de Interleucinas
 Interleucina-1 (IL-1): alfa y beta
-Activa los linfocitos T y B
-Producida por macrófagos, Linf. B, NK, Astrocitos,fibroblastos,Neutrofilos y otros.
-Actúa sobre receptores de células blanco. (100 en cel T)
-Funciones: Activación Linf T4 o CD4, Activa el centro termoregulador de la temp.
Fiebre.
- Puede encontrarse en: Orina, Sudor, Liquido Amniótico.
- Es radioprotector.
40

 Acciones de la Interleucina -1 alfa o
beta
En tejidos linfoides:
……….Medula Ósea:------- Hematopoyesis
……….Linfocitos B :------- Aumento prod. De anticuerpos
Macrófagos: ---------- acción citocida
……….PMN :---------- Acción Metabólica y Neutrofilia.
En Tejidos no linfoides:
……… Adipocitos: lipólisis
……… Condrocitos: colagenasa
…….. Cerebro: Fiebre, Somnolencia
…….. Células del endotelio y músculo liso: prostaglandinas.
41

Interleucina -2 (IL-2):
- Conocida como Factor de Crecimiento de Células T
-Estimula la secreción de linfocinas.
-Factor derivado de linfocitos.
-secretada por Linf. T activados o TCD4
-Función principal: Prolif. de TCD4 y TDC8 activados
TCD4 y TDC8
helper citotóxicos
IL-2

 INTERLEUCINA -3 (IL-3):
- Conocida como Factor estimulante de colonias (CSF).
- Si estimula células madre: se produce una cantidad alta de eritrocitos,
plaquetas, neutrofilos, monocitos, eosinofilos y basofilos.
- Estimula el crecimiento de las células cebadas.
- INTERLEUCINA-4 (IL-4):
- -Conocida inicialmente como Factor Cooperador para la proliferación de
células. Factor I de Crecimiento de Células B,
- Posee la propiedad de inducir la expresión de CMH Clase II.
- Su acción se ejerce sobre los linfocitos T.
- Promueve cambios de cadena pesada.
- Su función principal es en fenómenos alérgicos porque controla los
eosinofilos y células cebadas.
- En clínica para el tratamiento de Enfermedades autoinmunes.
- Estimula a actividad mediada por células T e injerto contra Huésped.
- __________________________________________________
IL-3 Colonias de células inmunológicas
IL-4 Alergias + enf autoinm + injertos

INTERLEUCINA -5 :
 Estimula Ia producción de eosinófilos.
 INTERLEUCINA-6 (IL-6):
- Sirve en Producción de Ig E .
- Activación de células T y B.
- Tiene escasa o nula actividad antiviral.
- Actúa con la Il-1 y con Factor de necrosis tumoral.
- Actúa como factor de crecimiento de mielomas.
- Induce la la respuesta fase aguda del hígado y coestimula
la hematopoyesis y trombopoyesis.
- INTERLEUCINA IL -7
- Estimula la hiperplasia de las células B del bazo y ganglio
linfático.

INTERFERON
 La principal clave diferencia entre citocinas e interferones es que las
citocinas son pequeñas proteínas importantes en la señalización celular
y controlan el crecimiento y la actividad de las células sanguíneas y
otras células del sistema inmunitario, y siguen la señalización
autocrina, paracrina o endocrina, mientras que los interferones (IFN)
son proteínas de señalización que se fabrican y liberados por las
células huésped en presencia de virus y células cancerosas y siguen
una actividad autocrina o paracrina.
 Los interferones son sustancias químicas que ayudan al organismo a
resistir las infecciones por virus y los cánceres. Los tipos de interferón
(IFN) llevan el nombre de las primeras tres letras del alfabeto griego:
 IFN-alfa
 IFN-beta
 IFN-gamma
 Solo el IFN-alfa se utiliza para tratar el cáncer. El IFN-alfa aumenta la
capacidad de ciertas células inmunitarias para atacar las células
cancerosas. También puede desacelerar el crecimiento de las células
cancerosas directamente, así como de los vasos sanguíneos que los
tumores necesitan para crecer.
45 Señalización-control-liberación

Similitudes entre citocinas e interferones
46
C
I

Clasificación de los interferones
humanos.
Interferón Principal célula
productora
Estimulo
inductor
Peso molecular Número del cromosoma
IFN RECEPTOR
Tipo I alfa Leucocitos Virus o RNA 18,000-
20,000
9 21
Interferón
beta
Fibroblastos Virus o RNA 23,000 9 21
Tipo II
gamma
Linfocitos T Antígeno 20,000-
25,000
12 6
47

Actividades de los interferones:
Inducen estado antiviral.
Inhibe proliferación celular.
Inhibición del crecimiento tumoral.
Incrementa la fagocitosis por macrófagos.
Incrementa la actividad NK
Efecto mixto producción anticuerpo.
48

Efectos secundarios al uso prolongado
del interferón:
Perdida de
peso
Fatiga
Ataxia
Anorexia
Depresión
49

INTERFERONES
• “Grupo de Citocinas que aumentan la resistencia de las células
blanco a la infección viral e inducen un estado antiviral que protege
las células blanco contra la mayoría de los tipos de virus.”
 FUNCION: actúa como antiviral e inhibe el crecimiento de
tumores.
 PROPIEDADES: Antiviral, Antiproliferativa e
Inmunomoduladora.
 TIPOS PRINCIPALES:
a. IFN Tipo I (IFN Antiviral): Alfa, Beta y Omega
b. IFN Tipo II (IFN gamma o Inmunitario. Citocina
inmunoreguladora, activador de macrófagos mas
potente.
 Una célula infectada por un virus secretará interferones, generando una
activación
 en las defensas anti-virales en las células cercanas a dicha célula
infectada.
 Todos los interferones comparten varios efectos comunes: actúan
50
Una célula infectada por un virus secretará interferones

 EFECTO DEL INTERFERON EN LAS FUNCIONES
CELULARES:
INHIBICION:
……………..Proliferación celular
…………….. Crecimiento tumoral
INCREMENTO:
……………Fagocitosis
………….. Actividad de las célula NK
EFECTOS MIXTOS:
…………… Producción de Anticuerpos
………….. Fenómenos inmunitarios mediados por célula
51

 Efectos Inmunomoduladores:
A. Activación de los macrófagos.
Incrementan la capacidad tumorocida y bactericida.
Incrementa o suprime la inmunidad celular y humoral
La administración de interferón alfa o beta incrementa
NK
e inhiben la replicación viral.
-dosis pequeñas de interferón incrementa la
proliferación de linfocitos y producción de
anticuerpos. (dosis altas suprime los linfocitos)
DOSIS INTERFERON = 1/ Linf + acs.
EL INTERFERON FUNCIONA COMO PROTECTOR DE ENF.VIRALES
52

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