Sindrome Metabólico Rimonabant

Dra. Lina Patricia Pradilla S. Médica Internista – Endocrinóloga Docente Medicina Interna Síndrome Metabólico: Sistema Endocanabinoide como opción terapeútica

Conflicto de intereses Patrocinios a eventos: Merck Sanofi – Aventis Participación en Investigación: Novartis Merck-Sharp & Dohme Sanofi – Aventis

Obesidad Abdominal En población asiática y europea se demostró la aparición de características del síndrome metabólico ANTES de alcanzar los perímetros abdominales recomendados por ATP III Tan CE et al. Diabetes Care. 2004,27:1182-86 Han TS et al. Obes Res. 1996,4:533-47

SÍNDROME METABÓLICO Aumento de Presión Arterial Insulinoresistencia Obesidad Abdominal Dislipidemia

Historia 1923 Kylin: Hipertensión arterial, hiperuricemia e hiperglucemia 40’s Vague: Antropometría y Factores de riesgo CV 1967 Avogaro y Crepaldi: Factores de riesgo CV y DM2 1988 Raven: Descripción Clásica

Síndrome Metabólico Metabolismo Energético Inflamación Cáncer Enfermedades Infecciosas Adipocito

Componentes asociados a SM Insulinoresistencia Obesidad abdominal Dislipidemia Intolerancia a Carbohidratos Hipertensión Otras alteraciones

Otros: Estado procoagulante: PAI-1, fibrinógeno Aumento de apo B y C-III ADMA Homocisteína Recuento de leucocitos Citoquinas proinflamatorias SAOS Componentes asociados a SM 2

Indicadores Básicos, DANE 2002 Principales Causas de Mortalidad Hombres – Colombia 26.8 39.0

Principales Causas de Mortalidad Mujeres – Colombia 30.98 44.29 Indicadores Básicos, DANE 2002

Grundy SM et al. Circulation 2005;122:2735

Definición del Síndrome Metabólico según la International Diabetes Federation Diagnóstico con obesidad abdominal y al menos otros 2 criterios International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2005(on line) Factor de Riesgo Criterio Obesidad Abdominal (Circunferencia Abdominal) según grupo étnico PARA LATINOS: Hombre Mujer >90 cm >80 cm Triglicéridos >150 mg/dl HDL Hombre Mujer <40 mg/dl <50 mg/dl Presión Arterial >130/85 mm Hg Glicemia en ayunas >100 mg/dl

La obesidad abdominal ha alcanzado proporciones epidémicas en el mundo Prevalencia de obesidad abdominal por región 1. Ford ES et al, 2003; 2 Haftenberger M et al, 2002; 3. Kim MH et al 2004; 4. Cameron AJ et al, 2003; 5. Puoane T et al, 2002 Hombres (%) Mujeres (%) Total (%) EUA 1 36,9 55,1 46,0 Sur de Europa 2 33,2 43,8 38,5 Corea del Sur 3 21,0 42,4 32,5 Australia 4 26,8 34,1 30,5 Sudáfrica 5 9,2 42,0 27,3 Norte de Europa 2 22,8 25,9 24,4

Receiver operating characteristics plot for waist circumference to detect subjects with other metabolic syndrome NCEP-ATP III criteria. Garcia R et al. Int J Cardiol 2006;110:263

Perímetro de Cintura en Hombres Colombianos Perez M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 10:328-35. 2003

Concentración de triglicéridos, insulina y colesterol HDL, según el perímetro de cintura. Apoya las diferencias regionales: 88 cm para nuestra población Perez M, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 10:328-35. 2003

La obesidad abdominal está vinculada a un aumento del riesgo de EC* Se ha demostrado que la perímetro abdominal se asocia independientemente con un aumento del riesgo de EC asociado con la edad, aun después de hechos los ajustes del IMC y otros factores de riesgo cardiovascular Rexrode KM et al, 1998 ¨*EC= Enfermedad coronaria 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 <69,8 69,8  <74,2 74,2  <79,2 79,2  <86,3 86,3  <139,7 1,27 2,06 2,31 2,44 p para la tendencia = 0,007 Riesgo relativo Quintiles de perímetro abdominal (cm)

La obesidad abdominal: una de las principales causas subyacentes del infarto agudo de miocardio Yusuf S et al, 2004 a Proporción de IM en la población total atribuible a un factor de riesgo específico Factores de riesgo cardiometabólico en el estudio INTERHEART RAP (%) a La obesidad abdominal predice el riesgo de enfermedad cardiovascular más allá del IMC 0 20 40 60 18 Hipertensión 10 Diabetes 20 Obesidad abdominal 49 Lípidos anormales

Usos terapeúticos de la marihuana China (2600AC): Uso en dolores articulares, menstruales y cólicos abdominales. Siglo XIX: Uso en países occidentales 1964: Recomendado como antiemético y orexígeno Cáncer SIDA Di Marzo et al. Nature Reviews Drugs Discovery 2004;3:771

Descubrimiento del S.E. 1964: Gaoni y cols identificaron el compuesto activo de la marihuana, el ∆ 9 -tetrahidrocanabinol (THC), 1988: Descubrimiento de Receptor cerebral en ratas 1990: Clonación de los receptores canabinoides CBR Identificación de agonistas endógenos Descubrimiento de antagonistas sintéticos del receptor CB1

Acidos grasos producto de Remodelación de Membrana Celular N-acilfosfatidiletanolamina Familia Araquidoniletanolamina Palmitoiletanolamida (PEA) N-Araquidoniletanolamina (anandamida) 2-Araquidonilglicerol Oleilamida Oleiletanolamida (OEA) Glicerol + Acido Araquidónico Acido graso + Etanolamida NAT NArPE Fosfolipasa D FAAH MAGL FAAH

Receptores Canabinoides CB1R: Sistema nervioso central: Ganglios basales Cerebelo Hipocampo Corteza Cerebral Adipocitos Hígado y TGI Músculo CB2R: Células y tejidos del sistema inmune

Señalización de los CBR Estimulación de proteína G i/o : Disminuye actividad de adenilciclasa Disminuye concentración de AMPc Disminuye la actividad de PKA Aumenta la actividad de MAPK Inhibe canales de Ca dependientes de voltaje: N, L, P/Q Estimula los canales rectificadores de K a nivel neuronal

Agonistas y Antagonistas de uso clínico * Agonistas CB1 † Antagonista /Agonista parcial CB1 ** Antagonista CB2, sistema inmune Agonistas* Antagonistas CP 55940 SR 141716 (rimonabant)† Win 55212-2 LY 320135 HU 210 AM281 BAY 387271 AM 251 SR 144528**

El sistema endocanabinoide (SEC) es un sistema modulador Endocanabinoides: Se sintetizan por demanda a partir de precursores lípidos en célula post-sináptico Activan receptores CB 1 presinápticos, luego se degradan de inmediato Actúan como mensajeros retrógrados Inhiben la liberación de neurotransmisores Receptores CB 1 : Papel clave en el balance energético y metabolismo de lípidos y glucosa Di Marzo V et al, 2005; Di Marzo V et al, 1998; Wilson R et al, 2002

La actividad central del SEC modula el comportamiento alimentario animal La privación de alimento eleva y la alimentación reduce los niveles hipotalámicos de endocanabinoides La deleción o el antagonismo del receptor CB 1 amortigua el comportamiento de alimentación en animales sometidos a ayuno La inyección de endocanabinoides en el núcleo ventromedial del hipotálamo o del núcleo accumbens fomenta la alimentación en animales saciados, una respuesta que bloquea el rimonabant Kirkham TC et al, 2002; Di Marzo V et al, 2001; Jamshidi N et al, 2001 SEC Actividad aliment.

En ratones obesos hiperfágicos, el SEC se encuentra hiperactivo, según se evidencia por los niveles elevados de endocanabinoides hipotalámicos Ratones db/db (con defecto del receptor de leptina) Niveles hipotalámicos Di Marzo V et al, 2001 Magro (tipo silvestre) * * Obeso (db/db) Anandamida (pmol/g) 2-AG (nmol/g) 80 60 40 20 0 *p<0,05

Los ratones CB 1 -/- muestran disminución del peso corporal y reducción de la masa grasa T T T T B B CB 1 +/+ CB 1 -/- Cota D et al, 2003 CB 1 +/+ CB 1 -/- Edad (semanas) 2 4 6 8 10 12 14 16 Peso corporal (g) 5 10 15 20 25 30 * * * * * * * * * * 60 65 70 75 Masa magra * Masa grasa Peso corporal (%) 5 10 15 CB 1 +/+ CB 1 -/- **

Sitios de receptores CB1 y efectos potencial del bloqueo de receptor CB1 Di Marzo V 2001; Ravinet Trillou C, 2003; Cota D, 2003; Pagotto U, 2005; Van Gaal L, 2005; Liu Y 2005; Osei-Hyiaman D 2005; Massa F, 2005 Sitio de acción Mecanismo(s) Respuesta Hipotálamo / Núcleo accumbens  Ingestión de alimento Peso corporal Adiposidad intraabdominal Tejido adiposo  Adiponectina  Lipogénesis Dislipidemia Resistencia a la insulina Músculo  captación de glucosa Resistencia a la insulina Hígado  Lipogénesis Dislipidemia Resistencia a la insulina Tracto GI  Señales de saciedad Peso corporal Adiposidad intraabdominal

Blancos centrales y periféricos del SEC y efectos de la sobreactividad Bensaid M et al, 2003; Pagotto U et al, 2005; Osei-Hyiaman D et al, 2005; Di Marzo V et al, 2005; Liu YL et al, 2005 Tejido adiposo Músculo Hígado Tracto GI  ingestión de alimento  Almacenamiento grasa resistencia a la insulina C-HDL TG captación de glucosa adiponectina Hipotálamo: hambre Núcleo accumbens: ↑ motivación de comer ^ ^ ^ cerebro tejidos periféricos

La disregulación hepática del SEC fomenta la lipogénesis hepática y la resistencia a la insulina en ratones DIO* Osei-Hyiaman D et al, 2005  Sintetasa AG  AcCoA cbxlasa  Síntesis AG  Oxidación AG  Contenido hepático lípidos  resistencia insulina  Flujo triglicéridos  Producción VLDL  SREBP1c *DIO= Obesidad inducida por dieta **anandamida  AEA **  CB 1 R Dieta alta en grasa Bloqueo CB 1

Resumen El SEC es un sistema fisiológico endógeno que desempeña un papel clave en el balance energético y en el metabolismo de la glucosa y los lípidos La expresión de receptores CB 1 está ampliamente diseminada e incluye regiones del cerebro y muchos tejidos periféricos como el adiposo, hígado, músculo esquelético y tracto gastrointestinal La sobreactivación transforma al SEC de un sistema de retroalimentación negativa en un sistema auto-reforzado de retroalimentación positiva, que fomenta un balance calórico positivo, lipogénesis, resistencia a la insulina y dislipidemia, las cuales mejoran con el bloqueo del CB 1 causado por el rimonabant

Rimonabant en sobrepeso/obesidad N=6627 Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 Estudio Población Diseño Obesidad o sobrepeso con comorbilidades (excluida la diabetes) 3040 1+1 año Re-aleatorizado Obesidad o sobrepeso con comorbilidades (excluida la diabetes) 1507 2 años Obesidad o sobrepeso con dislipidemia sin tratar (excluida la diabetes) 1033 1 año Obesidad o sobrepeso con diabetes tipo 2 (control subóptimo con metformina o sulfonilurea) 1045 1 año

Diseño de los estudios Rimonabant In Obesity: RIO *aconsejar aumentar actividad física **rimonabant 5 mg sin licencia, los datos del programa RIO, rama de 5 mg, no se presentan aquí Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 Semana 0 Inclusión Distribución aleatoria Semana-4 Semana 104 Rimonabant 20mg Rimonabant 5mg** Placebo Placebo Inducción con placebo simple ciega Periodo de tratamiento: 1 o 2 años doble-ciego Dieta hipocalórica suave (-600 kcal/día)* Semana -6 Placebo Tamizado Semana 52 Rimonabant 20mg Rimonabant 5mg** RIO Lípidos/Diabetes RIO Norteamérica/Europa

Demografía en condiciones iniciales Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes (N=3040) (N=1507) (N=1033) (N=1045) Edad (años) Media (DE) 45,0 (11,6) 45,0 (11,5) 47,8 (10,1) 55,6 (8,6) Sexo Hombres Mujeres 19,3% 80,7% 20,5% 79,5% 39,4% 60,6% 49,1% 50,9% Raza Blanca Negra Otra 84,0% 11,2% 4,8% 93,6% 4,8% 1,6% 96,8% 0,6% 2,6% 88,5% 5,5% 6,0% Peso (kg) Media (DE) 104,4 (21,3) 101,0 (19,8) 94,1 (14,8) 96,3 (14,7) Cintura (cm) Media (DE) 105,8 (15,3) 108,4 (14,1) 105,0 (11,1) 109,0 (10,8) IMC (kg/m 2 ) Media (DE) 37,6 (6,5) 36,0 (5,9) 33,3 (3,5) 33,7 (3,6)

Factores de riesgo cardiometabólico basales Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes (N=3040) (N=1507) (N=1033) (N=1045) Obesidad Hombres (>102 cm) abdominal Mujeres (>88 cm) 89,6% 86,9% 93,5% 94,7% 78,6% 91,2% 81,3% 96,6% Dislipidemia TG ≥150 mg/dl C-HDL<40mg/dl (varones) C-HDL<50 mg/dl (mujeres) LDLC ≥130 mg/dl 62,6% 33,4% 50,3% 52,8% 34,9% 60,7% 27,4% 50,0% 54,3% 40,6% 100 % 57,4% 62,6% 70,7% 58,2% 55,6% 53,0% 45,1% 58,3% 32,7% Tratamiento farmacológico si dislipidemia 15,1% 13,7% 0% 64,9% Diabetes 0 0 0 100% Pre-diabetes glucemia en ayuno ≥100 mg/dl 2 h post carga de glucosa ≥140 mg/dl 20,7% 29,3% 15,4 % 28,7 % 22,6 % Hipertensión Tratamiento farmacológico si hipertensión 30,4% 68,1% 40,9% 55,1% 27,2% 68,7% 61,2% 93,0% Síndrome metabólico (ATP III) 34,7% 41,4% 54,0% 79,3%

Tasas de abandono al año Placebo Rimonabant 20mg RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes Culminaron Abandono por: Solicitud sujeto Evento adverso Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 13,8% 17,4% 22,6% 8,1% 50,9% 55,1% 9,2% 24,9% 58,4% 15,4% 17,4% 60,6% 9,3% 20,4% 62,4% 16,1% 12,4% 63,7% 6,0% 12,6% 66,4% 16,2% 8,8% 67,6%

RIO Norteamérica y RIO Europa: pérdida de peso (kg): casos observados y UOP* [media (EEM)] Diferencia entre grupos , media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -4,7 (0,4) (p<0,001) -3,6kg -8,6kg Media basal (DE) 101,0 (19,8) -10 -8 -6 -4 -2 0 2 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP Media basal (DE) 104,4 (21,3) -8,7kg -2,8kg -10 -8 -6 -4 -2 0 2 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP RIO Norteamérica RIO Europa Pi-Sunyer FX et al, 2006; Van Gaal L et al, 2005 población ITT *UOP= Última observación proyectada Diferencia entre grupos , media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -4,7 (0,3) (p<0,001)

RIO Lípidos y RIO Diabetes: pérdida de peso (kg): casos observados y UOP [media (EEM)] Diferencia entre grupos , media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -5,4 (0,4) (p<0,001) -2,3kg -8,6kg Media basal (DE) 94,1 (14,8) -10 -8 -6 -4 -2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP Diferencia entre grupos , media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -3,9 (0,3) (p<0,001) -1,9kg -6,1kg Media basal (DE) 96,3 (14,7) -10 -8 -6 -4 -2 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP RIO Lípidos RIO Diabetes Despr é s JP et al, 2005; Scheen A et al, 2006 población ITT

Peso corporal: Disminución >10% al año población ITT (UOP) 7,3 7,2 2,0 27,4 32,6 16,4 8,5 25,2 0 10 20 30 40 RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes % de pacientes Placebo Rimonabant 20mg p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Pérdida de peso y cintura: consistencia de los resultados del RIO Rimonabant 20mg vs placebo *** *** *** IDT, UOP Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 -4,7 -4,7 -5,4 -3,9 -6 -4 -2 0 RIO Norte América RIO Europa RIO Lípidos RIO Diabetes Pérdida de peso (kg) ***p<0,001 *** *** *** *** *** -3,6 -4,2 -4,7 -3,3 -6 -4 -2 0 Reducción perímetro (cm)

RIO Europa: Pérdida de peso (kg) duradera a los 2 años Cambio de peso (Kg) (Media ± EEM) Van Gaal L et al, 2005; Van Gaal L et al ACC, 2005 Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -4,2 (0,5) (p<0,001) -2,5kg -7,2kg Media basal (DE) 101,0 (19,8) -10 -8 -6 -4 -2 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP IDT, UOP

RIO Norteamérica: Mantenimiento duradero del peso (kg) a los 2 años IDT, UOP Media basal (DE) 103,7 (21,1) (Media ± EEM) -7,9 kg -2,7 kg -2,9 kg -10 -8 -6 -4 -2 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP Semanas Cambio de peso (Kg) Pi-Sunyer FX et al, 2006 Placebo Rim 20mg/placebo Rim 20mg/20mg

Metabolismo de la glucosa RIO Diabetes Metformina Sulfonilurea Datos de soporte en pacientes pre-diabéticos RIO Norteamérica RIO Europa RIO Lípidos

RIO Diabetes: Cambio desde el valor inicial en menor peso, menor HbA 1c y GPA Media basal (DE) 7,3 (0,9)% HbA 1c Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Placebo -0,7 (0,1) (p<0,001) -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 Semanas 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP 96,3 (14,7) kg Peso -1,4 -5,3 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 Kg -3,9 (0,3) p<0,001 0,1 -0,6 -0,78 IDT, UOP Scheen A et al, 2006 0,40 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 Semanas 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP 8,3 (2,1) mmol/L glucemia en ayuno

RIO Diabetes: Pacientes en metas de HbA 1c al año p<0,001 p<0,001 Meta de HbA 1c al año IDT, UOP Scheen A et al, 2006 47,6 20,8 67,9 42,9 0 20 40 60 80 < 7% < 6,5% Porcentaje de pacientes Placebo Rimonabant 20 mg

RIO Diabetes: Subgrupos de metformina y sulfonilurea: Cambio en el peso (kg) y la HbA 1C (%) Pérdida de peso (kg) -1,5 kg n=117 -4,6 kg n=121 -8 -6 -4 -2 0 Pérdida de peso (kg) Scheen A et al, 2006 UOP Cambio en HbA1c (%) Metformina (n=678) Sulfonilureas (n=367) -10 Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -0,7 (0,1) (p<0,001) Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -0,7 (0,1) (p<0,001) 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 -0,6 0,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,1 -0,7 -1,4kg n=228 -5,8kg n=215 -10 -8 -6 -4 -2 0

Resistencia a la insulina (HOMA-IR) en pacientes pre-diabéticos -1,26 (0,44) p=0,004 0,28 -0,99 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 Placebo Rimonabant 20 mg Cambio desde el valor inicial Análisis agrupado de RIO Norteamérica, Europa, Lípidos (n=835) IDT-UOP Rosenstock J et al, EASD 2005

RIO Lípidos: C-HDL y triglicéridos (% de cambio) Inicial Media (DE) 1,10 (0,24) mmol/L Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo 8,0 (1,5) (p<0,001) C-HDL mmol/L Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -12,4 (3,2) (p<0,001) Inicial Media (DE) 2,09 (1,23) mmol/L Despr é s JP et al, 2005 IDT, UOP Triglicéridos mmol/L 11,8 23,4 -5 0 5 10 15 20 25 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP -15,7 -3,6 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP

Cambios en C-HDL y TG al año: pacientes con terapia concomitante con estatinas 7,4 14,3* 0 5 10 15  HDL (%) Placebo Rimonabant 20 mg 11,5 -6,1* -10 -5 0 5 10  TG (%) Placebo Rimonabant 20 mg *P<0,001 vs placebo Inicial 1,18 (0,31) 1,27 (0,33) mmol/L 15 ITT, UOP 1,83 (1,02) 1,84 (1,05) mmol/L Estudios RIO agrupados en pacientes tratados con estatinas n=681 Datos en archivo

RIO Diabetes: C-HDL y triglicéridos (% de cambio) Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo 8,4 (1,2) (p<0,001) Media basal (DE) 1,16 (0,27) mmol/L Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo -16,4 (3,3) (p<0,001) Media basal (DE) 2,00 (1,12) mmol/L Scheen A et al, 2006 ITT, UOP 18,5 8,3 0 5 10 15 20 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP 6,6 -11,2 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 UOP C-HDL mmol/L Triglicéridos mmol/L

RIO Europa: C-HDL y triglicéridos (% de cambio) después de 2 años Diferencia entre grupos, media (EEM) UOP 20mg vs Pbo 10,0 (1,5) (p<0,001) Diferencia entre grupos, media (EEM) LOC 20mg vs Pbo -14,0 (3,1) (p<0,001) Van Gaal L et al, 2005, Van Gaal L et al, ACC 2005 ITT, UOP 28,2% Inicial mmol/L Media (DE) 1,27 (0,33) Inicial mmol/L Media (DE) 1,45 (0,88) 17,4% 0 5 10 15 20 25 30 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP 4,2% -9,0% -15 -10 -5 0 5 10 15 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 UOP C-HDL mmol/L Triglicéridos mmol/L

Efectos sobre PAS supina en los 4 estudios RIO (cambio medio desde valor inicial) -0,1 -0,3 0,3 -1,0 -0,3 -2,1 1,6 -0,8 Placebo Rimonabant 20 mg -0,2 p=NS 121,7 121,8 126,8 127,0 124,0 124,9 128,7 130,3 -1,2 p=NS -1,7 p=0,048 -2,3 p=0,020 ITT, UOP PAS (mmHg) -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 PAS inicial Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006

Efectos sobre la PAD en los 4 estudios RIO (cambio medio desde el valor inicial) -0,4 -0,2 0,1 -0,9 -0,2 -1,7 -0,7 -1,9 +0,2 p=0,655 78,1 77,7 79,7 79,4 78,2 78,2 78,8 79,0 -1,0 p=0,096 -1,6 p=0,011 -1,2 p=0,060 PAD (mmHg) Placebo Rimonabant 20 mg PAD inicial Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 ITT, UOP

Estudios RIO agrupados: Cambio en PA al año (mmHg) a BP ≥140/90 mmHg (RIO-Norteam é rica, RIO-Europa, RIO-L í pidos) o ≥130/85 mmHg (RIO-Diabetes). Los datos son medias; comparaciones entre grupos son diferencias medias m í nimos cuadrados (EEM) Datos en archivo -3 -5,2 -2,0 (0,6) p <0,001 -4,7 -7,5 -2,5 (0,9) p =0,005 (mmHg) Inicial 140,7 141,7 N 396 526 Inicial 85,5 86,5 N 396 526 PA alta al inicio -0,3 -0,8 -8 -6 -4 -2 0 2 4 0,3 -0,8 -8 -6 -4 -2 0 2 4 población global -0,6 (0,3) p =0,029 (mmHg) -1,1 (0,4) p =0,007 (mmHg) P A S P A D Inicial 124,7 124,6 N 1570 2466 Inicial 78,6 78,4 N 1570 2466 -8 -6 -4 -2 0 2 4 -8 -6 -4 -2 0 2 4 Placebo Rimonabant 20 mg ITT, UOP

Cambios en la proteína C reactiva Niveles de PCR (mg/L) Placebo Rimonabant 20 mg  (EEM) - 0,6 (0,2) mg/L p = 0,007 3,7 3,7 3,4 2,4  29% Rimonabant 20 mg Placebo 6,3 6,2 5,4 4,0  26%  (EEM) - 1,3 (0,6) mg/L p = 0,024 RIO Lípidos RIO Diabetes Niveles de PCR (mg/L) Despr é s JP et al, 2005; Scheen A et al, 2006 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 ITT, UOP inicial 1 año

Reducción en la tasa de síndrome metabólico al año OR=0,541 (p<0,001) OR=0,440 (p<0,001) OR=0,429 (p<0,001) OR=0,597 (p=0,007) -39,1% -53,6% -18,9% -51,2% -7,9% -21,3% -21% -7,6% Definido por criterios NCEP ATP III Pi-Sunyer FX et al, 2006; Despr é s JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, 2006 ITT, UOP -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 Placebo Rimonabant 20 mg

Datos agrupados de RIO a un año de los estudios en no diabéticos: Eventos adversos (≥5% en cualquier grupo) 5,4 3,3 5,7 2,4 4,9 4,9 9,0 7,7 4,8 4,4 4,2 4,8 6,1 4,3 7,2 4,9 6,9 8,9 7,0 7,8 8,0 8,3 11,9 4,7 9,6 12,5 13,3 11,9 17,0 16,5 Un paciente puede informar varios eventos Año 1 agrupado de RIO Lípidos, RIO Europa, RIO Norteamérica Eventos adversos (%) Datos en archivo Insomnio Ansiedad Gastroenteritis Influenza Fatiga Bronquitis Diarrea Mareo Sinusitis Dolor de espalda Artralgia Náuseas Cefalea Infección del tracto respiratorio alto Nasofaringitis Rimonabant 20 mg n=2164 Placebo n=1254

4 estudios RIO agrupados: Eventos adversos que condujeron al abandono durante el año 1 Conforme al MedDRA, términos preferidos ≥ 0,5% en cualquier grupo de rimonabant http://www.emea.int /. Placebo Rimonabant 20 mg % n=1602 n=2503 Cualquier clase – Cualquier evento 7,2 13,8 Trastornos depresivos 0,8 1,9 Náuseas 0,1 1,4 Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos 0,6 1,0 Ansiedad 0,3 1,0 Mareo <0,1 0,7 Embarazo 0 0,5

Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos Incidencias más altas con rimonabant 20 mg frente a placebo 4,8% rimonabant 20 mg frente a 3,1% placebo No relación con sexo, edad, raza, antecedente de trastornos depresivos Similar a placebo en: Intensidad: generalmente leve o moderada, no eventos serios Tratamiento correctivo (principalmente antidepresivos) Tiempo transcurrido hasta la recuperación Puntuaciones secundarias máximas para depresión en la HAD Datos en archivo

Alteraciones del estado de ánimo con síntomas depresivos * Recuperado o en recuperación Datos en archivo Placebo Rimonabant 20 mg Frecuencia N (%) 49/1602 (3,1) 119/2503 (4,8) Eventos serios N 0 0 Mediana de la duración en días 62 61 Tratamiento correctivo N (%) 13/49 (26,5) 33/119 (27,7) abandono N (%) 10/49 (20,4) 34/119 (28,6) Desenlace* N (%) 41/49 (83,7) 100/119 (84) Puntuación secundaria HAD cambio desde el valor inicial Media (DE) 2,4 (4,5) 1,9 (4,4) (Mín, Máx) (-5, 14) (-6, 16)

Trastornos depresivos informados como EAS (rimonabant 20 mg) Datos en archivo Edad/ Sexo Comienzo (días) Antecedentes médicos Factores estrés psicosocial Hospitalizado/tratado Suspendió med. estudio Desenlace 52 F 208 Depresión y ansiedad N S/S S Recuperada 44 F 18 Depresión S S/S S Persiste (estrés ambiental) 55 F 79, Recurrencia al día 119 Ansiedad y astenia S S/S S (después 1er episodio) Recuperada 37 F 139 Depresión posparto S S/S S Recuperada 54 F 92 N N N/S S Recuperada 44 F 2 N N N/S S Recuperada

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