Sistema Rh Dra Bastos%5 B1%5 D

1. SISTEMA Rh Dra. Fabiana Bastos [email_address] Departamento de Hemoterapia e Inmunohematología Hospital de Clínicas “José de San Martín”

2. HISTORIA 1939 Levine y Stetson describen RHPT en una paciente obstetrica. 1940 Landsteiner y Wiener describen un Ac desarrollado en cobayos inmunizados con eritrocitos de Mono Rh esus, que además aglutinaba el 85% de los eritrocitos humanos Factor Rh

3. GENÉTICA Wiener un solo gen con múltiples alelos cada gen produciría un antígeno sobre el cual podrían identificarse varios factores

4. GENÉTICA Fisher-Race 3 genes estrechamente ligados producen antígenos D /d, C/c y E/e Complejo génico o haplotipos DCe, Dce, DCE, DcE, dce, dCe, dcE dCE.

5. Wiener Fisher- Race Gen cromosómico Gen cromosómico GENÉTICA R1 Rh1 Rho rh´ hr´´ D C e D C e

6. GENÉTICA Colins: el locus del Rh está compuesto por 2 genes, ubicados en el cromososma 1 y organizado en 10 exones. Gen RHD Ag D Gen RHCE Ags C,c,E,e Los individuos RhD negativo, sólo tienen el gen RHCE, y la ausencia del alelo del RHD puede deberse a una deleción. En cromosoma 6 se ubica gen RHAG que codifica una proteína relacionada con Rh

7. NOMENCLATURAS rhy ry CdE CdE rh´´ r´´ cdE cdE rh´ r´ Cde Cde rh r cde cde Rhz Rz CDE CDE Rh2 R2 cDE cDE Rh1 R1 CDe CDe Rho Rho cDe cDe Aglutinógenos Genes Antígenos Complejo genético Wiener Fisher-Race

8. NOMENCLATURAS Rh5 Rh4 Rh3 Rh2 Rh1 Rosenfield hr´´ hr´ rh´´ rh´ Rho Wiener e c E C D Fisher-Race

9. PRODUCCION DE ANTIGENOS Gen RHAG : Produce glicoproteína asociada al Rh Debe estar presente para la correcta expresión de los antígenos Rh Muy similar en estructura al polipéptido Rh Forma complejos dentro de la membrana con el polipéptido Rh

10. PRODUCCION DE ANTIGENOS Gen RHD : Produce glicoproteína RHD Gen RHCE : Produce glicoproteína RHCe RHCE RHcE RHcd

11. PRODUCCION DE ANTIGENOS Gen RHD y RHCE tiene 10 exones y son 97% idénticos Proteínas codificadas difieren en 32 a 35 aa de los 416 Son proteínas integrales de membrana Atraviesan la membrana 12 veces

12. PRODUCCION DE ANTIGENOS C y c difieren en 4 aa solo uno extracelular E y e difieren solo en 1 aa 3 aa polimórficos en RhC son idénticos a RhD expresan antígeno G

13. ESTRUCTURA BIOQUÍMICA Esquema de los genes y proteínas RHCE, RHD y RHAG. En RHD se representan las diferencias de aminoácidos entre RHD y RHCE. En RHCE se indican los aminoácidos críticos para la expresión de los antígenos C/c y E/e.

14. El número de sitios antigénicos varia dependiendo de los fenotipos Es el de mayor inmunogenicidad entre todos los antígenos eritrocitarios. Mosaico compuesto por varios epitopes, actualmente se sugiere la existencia de 9 (D I a D IX ) Presenta variaciones cuantitativas y cualitativas ANTIGENO D

15. CUANTITATIVAS: D Débil genético: Codifica menos sitios antigénicos Antígeno D completo Mutación de polipéptido Rh Mas frecuente en individuos de raza negra VARIACIONES EXPRESION D

16. NUMERO DE SITIOS D 110.000 a 202.000 D-- 15.800 a 31.000 R 2 R 2 23.000 a 31.000 R 1 R 2 14.500 a 19.300 R 1 R 1 14.000 a 16.600 R 2 r 12.000 a 20.000 R o r 9.900 a 14.600 R 1 r Número de sitios antigénicos Fenotipo Rh

17. CUANTITATIVAS: Por efecto de posición C trans: Alelo portador de D en haplotipo opuesto al alelo portador de C (posición trans) Dce/dCe Alteración de la expresión de D debido a cambios en la relación espacial en la molecula No ocurre cuando D y C se encuentra en el mismo haplotipo (posición cis) DCe/dce VARIACIONES EXPRESION D

18. CUALITATIVAS: D parcial (D mosaico): Disminución de la expresión de uno o mas epitopes del polipéptido Teoría propuesta por Wiener y Unger Individuos D+ portadores de anti-D El fenotipo D VI carece de la mayoría de los epitopes, y es el que reviste mayor importancia clínica VARIACIONES EXPRESION D

19. CUALITATIVAS: D parcial (D mosaico): El fenotipo D VI carece de la mayoría de los epitopes, y es el que reviste mayor importancia clínica Los GR D VI no reaccionan con el anti-D policlonal por la presencia de sólo 3 epitopes, y puede ser positivo con antisueros monoclonales. VARIACIONES EXPRESION D

20. TIPIFICACION CORRECTA D VI : Tipificación con anti-D policlonal (D débil) Tipificación con anti-D monoclonal que no detecta la variante D VI y reacciona con el resto de los D débil VARIACIONES EXPRESION D

21. Sistema Rh Variaciones cualitativas del Ag D Bases moleculares : Intercambios de segmentos de ADN entre RHD y RHCE genes híbridos RHD-CE-D. Sustitución de aa localizados en la porción extracelular de la proteína RhD Modificación del epitope antigénico

22. Sistema Rh Deleciones Rh null (---/---): producido por un gen supresor (X 1 r) Rh mod : supresión incompleta de la expresión del gen Rh. D- - : falla en la codificación del material Rh o codifican proteínas Rh sin actividad en los sitios CcEc

23. Sistema Rh Tipificaciones falsas positivas Uso inadvertido de reactivo incorrecto. Glóbulos rojos poliaglutinables. Presencia de autoanticuerpos o proteínas anormales en el suero del paciente. Reactivos contaminados

24. Sistema Rh Tipificaciones falsas negativas Uso inadvertido de reactivo equivocado Ausencia u omisión del reactivo Variantes del Ag D Técnica incorrecta Reactivos mal conservados o vencidos

25. Sistema Rh Aplicaciones de la biología molecular Estudios de Ags fetales a partir de células de líquido amniótico en la EHP. Tipificación Rh en pacientes con AHAI, cuando los autoanticuerpos dificultan su determinación. Determiniación del fenotipo Rh en pacientes recientemente transfundidos. Tipificación de eritrocitos con variantes cuantitativas y cualitativas

26. Sistema Rh Características de los anticuerpos Resultan de la exposición al Ag (transfusión o embarazos) Son de naturaleza IgG Excepcionalmente pueden ser naturales (anti-E,anti-C W ). El inmunógeno más potente es el D, seguido del c y E). Reaccionan preferentemente a 37º, en medio antiglobulínico o enzimático. Persisten por años y pueden causar reacciones hemolíticas postransfusionales tardías. Algunos anticuerpos presentan” efecto dosis ”

27. Sistema Rh Importancia clínica La inmunogenicidad del Ag D, hace que el 70-80% de los individuos D- puedan sensibilizarse, si reciben GR D +. 1 ml de sangre D + tiene un 25% probabilidad de sensibilizar a un receptor D – Sólo un 7-8% de los individuos D – son completamente “no respondedores” Mujeres con fenotipo D IV no deben recibir unidades D +, y deben recibir profilaxis para la EHP.

28. Sistema Rh Importancia clínica Grupo sanguíneo más complejo y polimórfico de la membrana eritrocitaria. Compuesto por más de 45 antígenos. Interés clínico Obstetricia EHP Medicina Transfusional EHP AHAI RHPT

29. ANTIGENOS

30. ROL BIOLOGICO Sugerencia de Función Estructural : Sujetos Rh Null (carecen Ag. Rh29) padecen un Síndrome con estomatocitos. Disminución de la expresión antigénica de los Ags. del Sistema Rh en Leucemias y otras Enfermedades Oncohematológicas. Función de Transporte en la Membrana: Aumento de permeabilidad catiónica

31. ANTIGENOS son sintetizados en el glóbulo rojo son detectados solamente en los hematíes sus determinantes proteicos están representando el producto primario codificado por un gen se heredan como rasgos Codominantes

32. DEFINICIONES Un antígeno de grupo sanguíneo es una estructura, localizada principalmente en la membrana eritrocitaria, que es capaz de reaccionar con el anticuerpo específico Un fenotipo describe los antígenos que están presentes o ausentes en los hematíes de un individuo, lo cual fue determinado por los anticuerpos empleados en las pruebas de tipificación glóbulos rojos

33. DEFINICIONES Los términos “ genotipo ” y “ fenotipo ” tienen definiciones específicas y distintas. Los glóbulos rojos pueden ser fenotipificados. No pueden ser genotipificados a menos que se realice un estudio familiar con resultados concluyentes o un análisis de ADN. Un genotipo es siempre una interpretación que es inferida a partir de los fenotipos

34. DEFINICIONES Las dos principales razones por las cuales los hematíes no pueden ser genotipificados son: las pruebas serológicas revelan la presencia o ausencia de antígenos, no de genes, y los hematíes en circulación no poseen núcleo y por lo tanto no expresan genes

35. DEFINICIONES Dado que un genotipo de grupo sanguíneo es una interpretación del fenotipo de un individuo, deberá calificarse como un genotipo probable

36. DEFINICIONES Los homocigotas son individuos con dos genes idénticos. Los heterocigotas son aquellos con dos genes alélicos diferentes. Estos términos no son utilizados para describir eritrocitos; sino para describir situaciones genéticas.

37. DEFINICIONES En este sistema las notaciones emplean simples letras ( CDE ), superíndices ( C w , etc.) y términos numéricos ( Rh2 ) Los genes se escriben en itálicas empleando el nombre del sistema y el número del antígeno como un superíndice, p. ej., Rh 4 .

38. El fenotipo puede anotarse con letras ( D+C+E-c+e+ ) con números ( Rh:1,2,-3,4,5 ). Un complejo génico ( haplotipo ) puede indicarse en términos CDE o mediante el uso de un símbolo de gen. El uso de un símbolo de gen solo se aplica cuando se usa CDE taquigráfico (corto). El símbolo de gen R denota la presencia de un gen D ; en tanto que r indica la ausencia de un gen D . DEFINICIONES

39. DENSIDAD ANTIGENICA 13.400 – 24.400 e 37.000 – 85.000 c 17.900 - 27.500 E 7.200 - 56.400 C 9.900 - 33.000 D Copias por GR Antígenos

42. La proteína Rh cruza la membrana del G.R. Gen RHD :10 exones codificando regiones Código para proteínas 3pares de bases 1 triplete = 1 aminoácido BASE GENETICA DE LA PROTEINA RH

43. Rh Positivo Rh Negativo Gen RHD Gen RHCE Proteína D Proteína Cc y Ee Proteína Cc y Ee Gen RHD Gen RHCE Intrón 4, 600 pares de bases más largo que el Intrón 4 del gen RHD

45. IMPORTANCIA CLINICA Rh Negativo productores de Anti-D : 80% de los receptores de grandes volúmenes de sangre D positivo 20% de los transfundidos con plaquetas provenientes de donantes D positivo 10% de las mujeres que han tenido hijos D positivos ABO compatibles

46. INCIDENCIA ANTIGENOS 98 e 80 c 29 E 68 C 85 D Frecuencia en % Antígenos

47. HAPLOTIPOS Rh CdE r y CDE R z cdE r’’ Cde r’ cDe R o cDE R 2 cde r CDe R 1

48. NOMENCLATURA FISHER-RACE y WIENER D R D (ausente) r Considerando sólo los genes C y/o E en el haplotipo Gen R Gen r C E 1 ’ C E 2 ” CE o C E z y

49. HERENCIA Rh

50. FENOTIPOS Y GENOTIPOS R z R z R z R 2 R z R 1 R o r R 2 R 2 R 1 R 1 R 2 r R 1 r R 1 R 2 DCE DCEe DCEc Dce DEc DCe DEce DCce DCEce Fenotipo CDE/CDE CDE/cDE CDE/CDe cDe/cde cDE/cDE CDe/CDe cDE/cde CDe/cde CDe/cDE Genotipo mas probable + + + o o + o + + Anti-C o o + + o + + + + Anti-e + + + o + o + o + Anti-E o + + + o + + + + + o + + + + + + + Anti-c Anti-D

77. FENOTIPOS Y GENOTIPOS r y r y r y r” r y r´ r´ r” r” r” r´ r´ r” r r´ r r r CE CcE CEe CcEe cE Ce cEe Cce ce Fenotipo CdE/CdE CdE/cdE CdE/Cde Cde/cdE cdE/cdE Cde/Cde cdE/cde Cde/cde cde/cde Genotipo mas probable + + + + o + o + o Anti-C o o + + o + + + + Anti-e + + + + + o + o o Anti-E o o + o o o + o + o o o + o + o + o Anti-c Anti-D

95. VARIACIONES CUANTITATIVAS cDE/cDE (R2R2) CDe/cDE (R1R2) CDe/CDe (R1R1) cDE/cde (R2r) CDe/cde (R1r) CDe/Cde (R1r’) - dcE (r”)- dCce s

96. VARIACIONES CUANTITATIVAS ANTÍGENOS D REALZADOS D-- D(C)(e) Rh:-32,-35 D(C)(e) Rh:32 D IVa ce D IVa (C) Fenotipo En(a-)

97. VARIACIONES CUANTITATIVAS Antígenos D Débil El término D u es amplio e impreciso Los G.R. eran aglutinados por un anti-D pero no por otro Incluía Ags. D débil y D parcial No existe un anticuerpo Anti-D u La identificación de D u depende de los reactivos y los métodos empleados

98. VARIACIONES CUALITATIVAS Corresponden a Fenotipos D Parcial , con o sin variaciones cuantitativas asociadas Antígenos D Parcial Antígenos D Parcial Débil

99. Eritrocito con Antígenos Ag. constituído por Epitopes Anticuerpos dirigidos hacia sus correspondientes Epitopes

100. Differences between normal D, D-weak and partial-D phenotypes Antígeno D Normal

101. Differences between normal D, D-weak and partial-D phenotypes Antígeno D Normal Epitope Antígeno Epitope: Normal Cantidad de Ag: Normal

102. Differences between normal D, D-weak and partial-D phenotypes Antígeno D Normal Epitope Antígeno Epitope: Normal Cantidad de Ag: Normal

103. Differences between normal D, D-weak and partial-D phenotypes Epitope Antígeno Epitope: Normal Cantidad de Ag: Normal Antígeno D Normal D Débil Normal Reducido

104. Differences between normal D, D-weak and partial-D phenotypes Epitope Antígeno Epitope: Normal Cantidad de Ag: Normal Antígeno D Normal D Débil Normal Reducida Variante D Mutados Normal o Reducida

105. ANTIGENOS D PARCIAL Ag D compuesto de alrededor de 37 epitopes Patrones de reacciones serológicas conformaron modelos de 6 , 8 , 9 , 15 , 16 , 30 y 37 epitopes Los individuos sin algún epitope y expuestos a un Ag D completo pueden producir un aloanti-D dirigido contra la parcela ausente

106. TIPOS DE REACTIVOS ANTI-D Policlonal c/ Alta Concentración Proteica Policlonal c/ Modificación Química Monoclonal Mezcla Policlonal/Monoclonal Mezcla Monoclonal/Monoclonal

107. REACTIVOS QUE DETECTEN D VI y D DEBIL Es importante tipificar todas las presentaciones de Ag. D que puedan causar inmunización en sujetos Rh Negativo Ideales para tipificar a: Donantes RN de madres Rh negativas

108. REACTIVOS QUE NO DETECTEN D VI y D DEBIL Es una política transfusional segura ya que serán transfundidos con sangre Rh negativa aunque pertenezcan a una clasificación D muy débil Ideales para tipificar a: Receptores de transfusión Pacientes obstétricas

109. GR + Anti-D Incubación 30´a 37ºC 3 lavados y agregar SAGH Positivo Negativo Centrifugar y leer

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