Hipotermia Post R C P

Sociedad Argentina de Patología de Urgencia y Emergentología Sesión Científica Mesa Redonda: Tratamiento con Hipotermia post R.C.P. Coordinador: Dr. Mariano Rivet Panelistas: Dr. Jorge Neira Dr. Guillermo Chiappero Dr. Guillermo del Bosco Dr. Martín Deheza Dr. Bernardo Dorfman Dra. Ma. Eugenia Adum Dr. Carlos Rivera Rueda

Hipótesis La encefalopatía hipóxica es una causa importante de morbimortalidad en Pacientes reanimados. La terapéutica con hipotermia podría mejorar los resultados neurológicos de los sobrevivientes reanimados mediante un efecto neuroprotector demostrado en estudios animales, estudios clínicos no controlados o retrospectivos y estudios pilotos en humanos (Bernard, 1997; Yanagawa, 1998; Nagao, 2000; Zeiner, 2000; Feldberg, 2001). Las bases fisiopatológicas de esta hipótesis incluyen: Disminución de la demanda de O2 cerebral Reducción de niveles intracelulares de glutamato y otros neurotransmisores (producción y liberación) Disminución de la producción de radicales libres de O2 Retardo de reacciones enzimáticas degradativas post isquemia-reperfusión Protección de la fluidez de las membranas lipoproteicas Disminución de la acidosis intracelular Disminución de la P.I.C.

Mild Therapeutic Hypothermia to Improve the Neurologic Outcome after Cardiac Arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group (Estudio Europeo) N Engl J Med 2002; 346:549-556 Treatment of Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest with Induced Hypothermia Bernard SA,et al. (Estudio Australiano) N Engl J Med 2002; 346:557-563

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Objetivo: Comparar los resultados del Tratamiento con hipotermia leve vs. normotermia standard en pacientes con paro cardíaco extrahospitalario debido a FV o TV sin pulso Características: Estudio prospectivo, multicéntrico (internacional), randomizado y controlado, con evaluación ciega de los resultados respecto al tratamiento instituído (hipotermia o normotermia). Efectuado entre Marzo de 1996 y Enero de 2001 en 9 Centros Europeos (Austria, Alemania, Bélgica, Italia y Finlandia)

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Criterios de Inclusión: Pacientes de 18 a 75 años Paro cardíaco extrahospitalario atestiguado Ritmo de presentación inicial = FV o TV sin pulso Intervalo de tiempo entre el colapso y el primer intento de RCP entre 5 a 15 minutos Retorno a la circulación espontánea < o = 60 minutos

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Criterios de Exclusión: Temperatura central (timpánica) < 30°C al ingreso Presencia de: 1) Coma post RCP debido a administración de drogas depresoras del S.N.C. 2) Embarazo 3) Respuesta a órdenes verbales luego del retorno a la circulación espontánea (RACE) 4) Hipotensión arterial (TAM < 60 mmHg) por > 30 minutos luego del RACE

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Criterios de Exclusión: Presencia de: 5) Hipoxemia (SaO2 < 85%) por > minutos luego del RACE 6) Enfermedad terminal previa al paro cardíaco 7) Factores que previeran la imposibilidad del seguimiento de los pacientes 8) Pacientes enrolados en algún otro Estudio 9) Paro Cardíaco luego del arribo del Personal de Emergencia 10) Coagulopatía conocida pre-existente

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Protocolo: Asistencia de cuidados intensivos standards: Midazolam + Fentanilo E.V. contínuos + Pancuronio E.V. cada 2 hs. + A.R.M. x 36 hs. Medición de temperatura timpánica al ingreso y posteriores controles con temperatura vesical Asignación de Tto. con Hipotermia o Tto. con Normotermia según sobres de randomización. Grupo Normotermia : Mantenimiento de la temperatura central > 36°C Grupo Hipotermia : Mantenimiento de la temperatura central entre 32 y 34 °C con enfriamiento externo desde las 1eras. 4 hs. del inicio del protocolo y durante 24 hs. Luego recalentamiento pasivo externo hasta por 8 hs.

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Datos recolectados: Del Paro Cardíaco: según estilo Utstein De Laboratorio: al Ingreso, a las 12 hs., a las 48 hs. y cuando estuviera clínicamente indicado De Factores de Riesgo de Resultados Desfavorables: Hipotensión arterial Recidiva de paro cardíaco no fatal

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Puntos finales: Primario: Resultado neurológico favorable a los 6 meses según categorización de perfomance cerebral de Pittsburgh (categorías 1: buena recuperación, y 2: incapacidad moderada) Secundarios: 1) Mortalidad a los 6 meses 2) Complicaciones durante los primeros 7 días post paro cardíaco: sangrado, neumonía, sepsis, pancreatitis, insuf. renal, edema pulmonar, convulsiones, arritmias y escaras de decúbito.

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Resultados: Evaluados: n = 3551 Enrolados: n = 275 (8% del total) Grupo Hipotermia Grupo Normotermia n = 137 n = 138

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Resultados: a) De enfriamiento Figure 1. Bladder Temperature in the Normothermia and Hypothermia Groups. The T bars indicate the 75th percentile in the normothermia group and the 25th percentile in the hypothermia group. The target temperature in the hypothermia group was 32°C to 34°C, and the duration of cooling was 24 hours.

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Resultados: b) A los 6 meses

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Resultados:

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Resultados: c) Complicaciones

Terapéutica con hipotermia para mejorar el resultado neurológico luego del paro cardíaco Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. N Engl J Med 2002; 346: 549-556 Conclusiones : “ Entre los Pacientes que recobran circulación espontánea luego de paro cardíaco por FV o TV sin pulso, el enfriamiento sistémico a una temperatura central entre 32 y 34 °C durante 24 horas, incrementa la sobrevida y el resultado neurológico favorable comparado con el tratamiento standard de soporte vital con normotermia.”

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Objetivo: Comparar los efectos de la Hipotermia moderada y la Normotermia sobre los Pacientes que permanecen inconscientes luego de la RCP extrahospitalaria exitosa (con retorno a la circulación espontánea) Características: Estudio prospectivo, randomizado y controlado, con evaluación ciega de resultados, luego de Estudio Piloto (1997) Efectuado entre Setiembre de 1996 y Junio de 1999 en 4 Departamentos de Emergencia de Melbourne, Australia

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Criterios de Inclusión: Pacientes con paro cardíaco extrahospitalario con ritmo inicial de FV, a la llegada del S.E.M., y con retorno a la circulación espontánea (RACE) post RCP que persistieran en Coma y se derivaran a alguno de los 4 Centros participantes del Estudio

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Criterios de Exclusión: 1) Edad < 18 años en hombres y < 50 años en mujeres (posibilidad de Embarazo) Presencia de shock cardiogénico Posibilidad de otras causas de Coma distintas al paro cardíaco Falta de disponibilidad de Cama en UTI en la Institución participante

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Protocolo: Randomización: Asignación a Grupo Hipotermia o Normotermia según día del mes (par o impar). Consentimiento informado de familiares Tto. Extrahospitalario: Grupo Hipotermia = Remoción de ropa + enfriamiento externo con packs fríos (hielo) en torso y cabeza Grupo Normotermia = Protocolo prehospitalario habitual

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Protocolo: Tto. en Dpto. Emergencia: (todos los Pacientes) Evaluación neurológica inicial y post administración de midazolam + vecuronio + A.R.M. + corrección de inestabilidad cardiovascular GSA corregidos a la temperatura del Pte. y ajuste de A.R.M. para mantener paO2 100 mmHg y paCO2 40 mmHg Mantenimiento de T.A.M. 90 a 100 mmHg (epinefrina o NTG) t-PA en I.A.M. o Heparina E.V. en A.I. Lidocaína 1 mg/kg bolo E.V. + infusión contínua 2 mg/min x 24 hs.

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Protocolo: Tto. en Dpto. Emergencia: (todos los Pacientes) 6) Mantenimiento de K pl = 4.0 mmol/l y Glucemia < 180 mg/dl (insulina S.C.) Administración de AAS Monitoreo de temperatura central (timpánica o vesical) ECG 12 derivaciones + LAB: GSA, iono, Glucemia, CPK (total y mb), lactato, hemograma Tto. en UTI: Monitoreo hemodinámico con catéter en A.P., según consideración de médico tratante

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Protocolo: Grupo Hipotermia: Packs de hielo en cabeza, cuello, torso y extremidades hasta alcanzar temperatura central de 32°C y mantenimiento de esa temperatura por 12 horas, luego del ingreso hospitalario del Paciente (retiro de packs helados a las 12 hs. post ingreso). Mantenimiento de sedación con midazolam y relajación muscular con vecuronio. A las 18 hs. del ingreso hospitalario (6 horas post suspensión de enfriamiento activo): Recalentamiento Externo Activo por 6 horas. A las 24 hs. del ingreso hospitalario: Tto. convencional en UTI o UCO

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Protocolo: Grupo Normotermia: Mantenimiento de sedación y relajación muscular y A.R.M. x 24 hs. Mantenimiento de temperatura central en 37°C con eventual uso de recalentamiento externo pasivo si se presentara hipotermia espontánea. Tto. convencional en UTI

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Puntos finales: Primario: Mortalidad : Sobrevida al alta hospitalaria con buena función neurológica Buena función = alta domiciliaria o para rehabilitación Mala función = muerte intrahospitalaria o dependencia de enfermería permanente Secundarios: Morbilidad: Evaluación de efectos hemodinámicos, bioquímicos y hematológicos de la Hipotermia

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Resultados: Enrolados: n = 84 Excluídos: n = 7 (problemas metodológicos) Evaluados: n = 77 Grupo Hipotermia Grupo Normotermia n = 43 (39) * n = 34 (33) * * 4 Pacientes del Grupo Hipotermia y 1 del Grupo Normotermia se excluyeron por no cumplimiento del Protocolo

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Resultados:

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Resultados: Punto final primario Alta Hospitalaria con buen resultado neurológico Hipotermia Normotermia Valor de p 31/43 9/34 0.046 (49%) (26%)

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Resultados: Hipotermia Normotermia Valor de p Mortalidad global (intrahospitalaria) 51% 68% 0.145 Punto final secundario (efectos adversos de Hipotermia) Sin diferencia significativa de efectos adversos Hemodinámicos, Bioquímicos y Hematológicos entre ambos Grupos.

Tratamiento con hipotermia inducida de sobrevivientes comatosos de paro cardíaco extrahospitalario Treatment of comatose survivors of out of hospital cardiac arrest with induced hypothermia. Bernard SA, et al. N Engl J Med 2002; 346: 557-563 Conclusiones : “ El tratamiento con hipotermia moderada inducida pareciera mejorar el resultado de los Pacientes en coma luego de RCP por paro cardíaco extrahospitalario.”

PREGUNTAS A LA MESA REDONDA HIPOTERMIA POST RCP ¿Es adecuada la Metodología de los Trabajos? ¿Cuál es el mejor método de Hipotermia inducida? ¿A qué profundidad? ¿En qué momento se debería iniciar? ¿Cuál es la ventana terapéutica? ¿Hipotermia por cuánto tiempo? ¿Qué subgrupo de Pacientes serían los más beneficiados? ¿Sería aplicable para Paro Cardíaco por Asistolia o A.E.S.P.? ¿Es adecuado el índice de Complicaciones? ¿Se podrían prevenir o disminuir? ¿Por qué los resultados en Paro Cardíaco por FV (atestiguados) son distintos a los de T.E.C. (Clifton, 2001) o Stroke (Krieger, 2001; Dippel, 2001; Schwab,2001; Georgiadis, 2002)? ¿Cuál sería el impacto en términos de Salud Pública en Argentina si se pudiesen reproducir estos resultados? ¿Cuál sería el cálculo de riesgo/beneficio, costo/beneficio y costo/efectividad? ¿La evidencia es suficiente para implementar su aplicación? ¿Hace falta más o mejor evidencia? ¿Hay requisitos o riesgos médico-legales? ¿Qué repercusión traería la aplicación de Hipotermia sobre los Programas de Mantenimiento de Donantes y Ablación de Organos: retraso o modificaciones en el diagnóstico de muerte encefálica, modificaciones del status fisiológico del potencial Donante y posible mayor incidencia de complicaciones por Hipotermia o mejor conservación de algunos órganos para implante?

CONLUSIONES DE LA MESA REDONDA HIPOTERMIA POST RCP Los dos Trabajos fueron realizados con Metodologías adecuadas, con buen nivel y calidad de la evidencia La mejor forma de implementar hipotermia inducida sería con la sumersión del paciente en agua helada (impracticable). Un mejor método a los expuestos en ambos Trabajos sería el de cobertura completa de todo el cuerpo del paciente con sábanas húmedas en agua helada y con renovación periódica del agua fría directa o aerosolizada sobre las mismas; lo que implicaría un alto requerimiento de Enfermería, requerimiento de ARM con sedoanalgesia profunda y relajación muscular, problemas de bioseguridad para el Paciente y el Equipo de Salud (riesgo eléctrico) La Hipotermia utilizada en ambos Trabajos es Leve, y probablemente esa sea la causa de la baja incidencia de efectos secundarios. Se discutió sobre metodología de medición de la temperatura central (timpánica, vesical, rectal y esofágica) y su correlación con la temperatura cerebral (puede haber diferencias de más de 1,5°C) Las experiencias previas indican que cuanto antes se implemente la hipotermia, en relación al comienzo de la injuria, mejores son los resultados de “neuroprotección”. En ambos Estudios el objetivo de temperatura central se logró en forma no inmediata, con buenos resultados en ambos Trabajos, y sin aparentes diferencias entre la implementación por 12 hs. o 24 hs.

CONLUSIONES DE LA MESA REDONDA HIPOTERMIA POST RCP El Estudio Europeo fue lo suficientemente rígido como para incluir sólo al 8% de los pacientes evaluados para la randomización, no así el Estudio Australiano; y se analizaron pacientes con FV/TV sin pulso extrahospitalario con un lapso significativo entre el colapso y la recepción de RCP y retorno a la circulación espontánea. Queda la incógnita sobre la repercusión de implementar hipotermia en pacientes reanimados más precozmente, sea en el ámbito extrahospitalario (con uso de Desfibrilación Automática Externa), como en el intrahospitalario. Lo mismo para aquellas situaciones reversibles de Asistolia o A.E.S.P. no evaluadas en estos Estudios Estos resultados neurológicos de tratamiento con Hipotermia Leve son los más importantes y concluyentes en cuanto al tratamiento de la Encefalopatía Hipóxica/Anóxica, todas las opciones terapéuticas ensayadas previamente (tiopental, corticoides, lidoflacina, nimodipina, levodopa,etc.) no mostraron beneficios. Aunque no fue similar la evaluación de “buen” o “mal” resultado neurológico en ambos Estudios La repercusión, en términos de Salud Pública, es difícil de estimar. El costo material de la metodología de aplicación de hipotermia es bajo; el del recurso humano, la infraestructura, la terapéutica asociada (ARM + sedoanalgesia + relaj. muscular) y controles, es alto. Mas los resultados neurológicos, muy favorables respecto al tratamiento convencional. El escollo principal no sería el costo sino la factibilidad de implementación

CONLUSIONES DE LA MESA REDONDA HIPOTERMIA POST RCP Si bien no existen aún Guías o Recomendaciones institucionales e internacionales, sería factible de utilizar este recurso en las situaciones presentadas en estos Estudios (FV/TV sin pulso reanimados con coma post RCP) dada la buena calidad de la evidencia y contundencia de resultados en la misma dirección. Algunos Editoriales de Expertos, también, así lo sugieren No debería constituir un riesgo médico-legal ni la abstención de implementar hipotermia, no hay Normas aún al respecto, como tampoco la decisión de implementar el tratamiento con hipotermia en los casos de FV/TV sin pulso reanimados y con consentimiento informado de los familiares La implementación de Hipotermia en sobrevivientes de Paro Cardíaco no interferiría la evaluación de aquellos Pacientes con evolución hacia muerte encefálica, excepto en lo que respecta al uso de depresores del S.N.C. (habrá que respetar el lapso de suspensión de los mismos) y la exigencia de una temperatura central > 32,5°C para un adecuado diagnóstico. No existen Ensayos clínicos que avalen la hipótesis de que la Hipotermia podría producir un efecto protector de los órganos del donante y mejores resultados en el receptor

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