45. sepsis

Notas del editor

• #19: Los efectos fundamentales de las citokinas proinflamatorias son las siguientes: inducir en las células endoteliales la expresión de moléculas de adhesión involucradas en el pasaje de los leucocitos a los tejidos (promoción de la interacción célula-endotelio) ,inducir el reclutamiento y maduración de los neutrofilos, incremento de la permeabilidad vascular y transformación del fenotipo anticoagulante en procoagulante. Estos cambios se producen por el efecto que tienen las citokinas proinflamatorias sobre sus dos células blanco fundamentales: los leucocitos y las células endoteliales. También promueven eventos metabólicos celulares que contribuyen al aporte de nutrientes y desarrollan importantes efectos paracrinos que intervienen en procesos de curación, como el incremento de la proliferación vascular y la síntesis de colágeno. Todos estos efectos son beneficiosos y contribuyen a los procesos de control de la infección y la curación de heridas, pero la excesiva producción de citokinas proinflamatorias puede producir efectos adversos y generar disfunción multiorgánica.
• #20: Se han descrito muchas citokinas con actividad proinflamatoria, pero probablemente las más importantes sean las enumeradas. La cascada de eventos inflamatorios parece ser iniciado por las citokinas proinflamatorias TNF-  e IL-1  . Estas citokinas, al ser administradas por vía endovenosa a animales de experimentación inducen hipotensión arterial, taquicardia, aumento del volumen minuto cardíaco, trombocitopenia, edema pulmonar,fiebre y activación de la coagulación. El efecto de cada una de ellas aumenta sinérgicamente cuando se las administra juntas.
• #21: La respuesta de citokinas en sepsis no es simplemente una cascada linear iniciada por la exagerada liberación de citokinas proinflamatorias (por ej. TNF-  e IL-1). La secreción de estas citokinas se acompaña de la liberación de otras citokinas proinflamatorias y de citokinas antinflamatorias (por ej. IL-10 e IL-4) e inhibidores de citokinas (rIL-1a y sTNFr) por las mismas células. IL-10 suprime la expresión de citokinas proinflamatorias e incrementa la secreción de inhibidores de citokinas. Induce además apoptosis de linfocitos. Las citokinas antinflamatorias constituirían un componente natural de la respuesta inflamatoria y servirían para acortar su duración y reducir su magnitud, o sea un mecanismo de control. Se han demostrado elevadas concentraciones plasmáticas de IL-10 en una importante proporción de pacientes con shock séptico. Sin embargo, un exceso de actividad antinflamatoria puede inducir inmunosupresión y se ha planteado que en muchos pacientes la sepsis puede ser el resultado del disbalance entre la respuesta pro y antinflamatoria. El uso terapéutico de IL-10 como un agente antinflamatorio en sepsis y SIRS es motivo de controversia y los resultados obtenidos en las investigaciones son contradictorios. IL-6 es una citokina con efecto pro y antinflamatorio. Su actividad antinflamatoria se produce fundamentalmente a través de la liberación de proteínas de fase aguda por el hígado.
• #28: Normalmente el endotelio expresa un fenotipo ant i coagulante. Mantiene la fluidez de la sangre previniendo el contacto entre los elementos sang uíneos y el subendotelio procoagulante. Desarrolla diversos mecanismos anticoagulantes a través de la expresión de varios componentes asociados a la membrana como las moléculas heparina-like de la superficie celular y la trombom odu lina. Esta última proteína expresada en la superficie celular se une a la trombina e incrementa la activación del anticoagulante natural proteína C más de 1000 veces . Bloquea además la capacidad de la trombina de transformar fibrinógeno en fibrina. La célula endotelial produce y expresa un inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) . E l factor tisular de la coagulación (TF) es una glicoproteína de superficie que inicia la vía extrínseca de la cascada de la coagulación. Adem á s, la célula endotelial activa antitrombina III por medio de l heparán sulfato expresado en su superficie. Durante el desarrollo del proceso inflamatorio, al activarse las células endoteliales, dejan de expresar el fenotipo anticoagulante y desarrollan propieda d es procoagulantes. Esto se produce fundamentalmente por la expresión del factor tisular y la disminución de la actividad de los tres anticoagulantes endógenos fundamentales: antitrombina , p roteína C activada y el inhibidor de la vía del factor tisular. Aparte el endotelio activado en la inflamación desarrolla propiedades pro-adhesivas y vasoconstrictoras.
• #30: Diversos estímulos como LPS, IL-1 y TNF-  inducen expresión de sintasa de óxido nítrico inducida (iNOS), que en presencia de una cantidad adecuada de substrato lleva a una sostenida producción de niveles elevados de NO (milimoles) . L a secreción basal es micromolar. En diversos experimentos, esto produce una disminución de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas. Los niveles de NO se incrementan durante la sepsis y esto apoya la hipótesis lógica que NO puede ser responsable de la hiporeactividad vascular a los presores que lleva a la hipotensión y el shock durante la evolución del SIRS y la sepsis. Esto llevó al desarrollo de múltiples investigaciones sobre el efecto de la inhibición de la s í ntesis de NO en shock séptico clínico y experimental en un intento de disminuir la vasodilatación y la hipotensión arterial. Los resultados en experimentos animales fueron motivo de controversia. Si bien se lograba mejorar la TA el efecto sobre la mortalidad era contradictorio. En un estudio fase III que enroló más de 700 pacientes, la administración del inhibidor inespecífico de NOS: L-NMMA provocó aumento de la mortalidad en el grupo tratado en relación al placebo. Esto demuestra que el bloqueo total, inespecífico de la secreción de NO es deletéreo. La secreción de pequeñas cantidades de NO, inducidas por cNOS, tiene múltiples efectos fisiológicos y es beneficiosa. Aparte, aún la secreción de grandes cantidades de N O por iNOS puede también tener efectos beneficiosos, porque contribuye a la muerte de una gran cantidad de bacterias, hongos y virus. Se ha demostrado que la inhibición de NOS afecta la capacidad de los macrófagos de matar microbios.
• #61: Cause of in-hospital death: --Sudden Cardiovascular collapse Standard Tx= 25/119 (21%) EGDT 12/117 (10.3%) --MODS Standard Tx 26/119(21.8%) EGDT 19/117 (16.2%) P. 1374 in New England Journal of Medicine
• #80: ACTH Test Responders contained a total N of 70, this is 23% of the total study population (N=299). Responder placebo patients = 34 ( 18 deaths at 28 days, 53% mortality) and intervention patients = 36 ( 22 deaths at 28 days, 61% mortality). ACTH Test Non-responders contained a total N of 229 which is 77% of the total study population (N=299). Non-responder placebo patients = 115 (73 deaths at 28 days, 63% mortality), intervention patients = 114 (60 deaths at 28 days, 53% mortality) Placebo = 149 patients Intervention = 150 patients P value for entire study population = 0.09 Notes information from p. 868.
• #84: Inflammatory response is linked to procoagulant activity and endothelial activation. The inflammatory response in sepsis is procoagulant in the early stages. PROWESS: Phase III study evaluating the effects of drotrecogin alfa (activated) vs. placebo