Prionopatias
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Este documento describe las enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), que son procesos neurodegenerativos caracterizados por la acumulación anormal de la proteína priónica. Las EET pueden presentarse de forma familiar, esporádica o adquirida, y su agente patógeno es la isoforma patológica de la proteína priónica llamada PrPSc. El documento analiza las características clínicas, anatomopatológicas y moleculares de las princip
Prionopatias
- 2. Las enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son un conjunto de procesos neurodegenerativos caracterizados por la acumulación de isoformas patológicas de la proteína priónica (PrP) (Brown; 2008, Yokoyama et al; 2008, Wadsworth et al; 2007).
- 7. Sus manifestaciones clínicas incluyen una combinación variable de deterioro cognitivo, síntomas psiquiátricos y alteraciones motoras. El signo anatomopatológico clásico es la espongiosis, pero no es imprescindible ni exclusivo de estos procesos. Las EET, a diferencia de otros procesos neurodegenerativos, pueden transmitirse de forma experimental o accidental.
- 10. La proteína priónica normal o celular (PrPC) es una glicoproteína de membrana de 35 kD que consta de una región N-terminal con 5 secuencias repetitivas, una región hidrofóbica central y una región C-terminal que incluye dos sitios de glicosilación y el punto de anclaje a la membrana (Linden et al; 2008).
- 11. La función de PrPC se ha relacionado, entre otros procesos, con la plasticidad sináptica, la regulación de los ciclos circadianos, los sistemas de señalización celular, el control de la apoptosis, el metabolismo del cobre y el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP).
- 12. El agente patógeno en las enfermedades priónicas está constituido de forma predominante o única por una isoforma patológica de la proteína priónica, denominada PrPSc (Scrapie). PrPC y PrPSc se diferencian en su estructura secundaria, de modo que PrPSc tiene mayor contenido en estructura en hoja plegada
- 14. Esta alteración conformacional se acompaña de una serie de características físico-químicas peculiares, tales como su mayor tendencia a la agregación, la insolubilidad en detergentes no iónicos y la resistencia relativa a las proteasas. La extensión de la enfermedad se produce por la progresiva conversión de la PrPC del huésped en PrPSc, de acuerdo a una reacción en cadena análoga a la cristalización.
- 16. Las rutas de acceso al sistema nervioso central varían dependiendo de la cepa, el huésped y la vía de inoculación. En las formas exógenas el acceso parece que se realiza a través del sistema nervioso periférico, con o sin la participación del sistema linfoide.
- 17. En los modelos experimentales la eficiencia de la transmisión decrece según el orden siguiente: inoculación cerebral > intravenosa > intraperitoneal > subcutánea > intragástrica. El mecanismo final que produce la pérdida neuronal es incierto, pero las evidencias disponibles sugieren una ganancia tóxica de función capaz de activar los sistemas de apoptosis.
- 20. Las EET familiares o genéticamente determinadas son el resultado de mutaciones en el gen de la proteína priónica (PRNP), que se localiza en el brazo corto del cromosoma 20 (20pter-p12). Las mutaciones del gen PRNP facilitarían el paso de PrPC a PrPSc. En todos los casos conocidos la herencia sigue un patrón autosómico dominante.
- 21. Aparte de las mutaciones patogénicas, el gen PRNP contiene una serie de polimorfismos que pueden influir en la expresión fenotípica o la susceptibilidad a estas enfermedades: 1) valina en lugar de metionina en posición 129 (M129V), 2) glutamato en lugar de lisina en posición 219 (E219K), 3) serina en lugar de asparagina en posición 171 (N171S) y 4) deleción de una de las secuencias repetitivas.
- 23. El origen de las EET esporádicas es desconocido. Las hipótesis habituales consisten en mutaciones somáticas, exposiciones ambientales o fenómenos aleatorios de conversión espontánea.
- 24. Estudios recientes sugieren que el cerebro normal puede contener cantidades mínimas de PrPSc (1). Si este dato se confirma el desarrollo de una enfermedad priónica solo requeriría la presencia de algún factor capaz de facilitar el proceso de conversión o estabilizar las isoformas patológicas.
- 26. A diferencia de otros cuadros neurodegenerativos, las enfermedades priónicas también pueden transmitirse de forma experimental o accidental. En las EET adquiridas el material exógeno actuaría como núcleo o semilla desencadenante.
- 27. La eficiencia de la transmisión es mayor cuando el huésped y el donante son de la misma especie. No obstante, esta “barrera de especies” es relativa, como se ha demostrado con la transmisión de la encefalopatía espongiforme bovina a los seres humanos, originando la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante.
- 30. Las isoformas de PrPSc presentes en las diferentes EET se consideran cepas distintas (Collinge et al; 1996). El método más sencillo para caracterizarlas consiste en el análisis por inmunoblot (Western blot) de los fragmentos de PrPSc resistentes a proteasas.
- 31. La posibilidad de una enfermedad priónica debería tenerse en cuenta ante cualquier cuadro neurológico progresivo de diagnóstico incierto, y especialmente en aquellos de evolución aguda o subaguda.
- 32. La clasificación convencional de las enfermedades priónicas humanas se basa en una combinación de criterios etiológicos, clínicos y anatomopatológicos (WHO; 2003). Las EET esporádicas (85% de los casos) incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica y el insomnio letal esporádico.
- 33. Las EET familiares (10-15%) comprenden la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar, el insomnio letal familiar y la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker. Las EET adquiridas (<5%) incluyen el kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante.
- 34. En los últimos años se han producido importantes avances en la clasificación y detección de estos procesos debido a la disponibilidad de los análisis genéticos y una serie de técnicas inmunohistoquímicas e inmunoquímicas (p.ej. inmunoblot, inmunoensayo dependiente de conformación) capaces de detectar PrPSc en los tejidos con alta sensibilidad.
- 35. Estos procedimientos han permitido detectar casos atípicos (p.ej. síntomas inusuales, curso prolongado, hallazgos anatomopatológicos dudosos) y refinar la clasificación de los síndromes clásicos de acuerdo a criterios moleculares, tales como el tipo (cepa) de PrPSc presente en los tejidos y el polimorfismo en el codón 129 del huésped.
- 36. Aparte de las EET humanas, se han descrito cuadros análogos en los animales. Incluyendo la tembladera o scrapie del ganado ovino (primera EET identificada), la encefalopatía espongiforme bovina (EEB), la enfermedad consuntiva de los ciervos y alces, la encefalopatía transmisible de los visones, la encefalopatía espongiforme felina, las encefalopatías espongiformes de los animales en cautividad y una serie de modelos experimentales obtenidos por manipulación genética o inoculación.
- 37. El término ECJ se introdujo en 1922, haciendo referencia a los casos descritos por los neurólogos alemanes H.G. Creutzfeldt y A. M. Jakob, varios de ellos discutibles según los criterios actuales. La ECJ es la prionopatía más frecuente. Aparece en todo el mundo con una incidencia de 0.5 a 1.5 casos por millón de habitantes y año.
- 38. El cuadro clínico clásico (forma mioclónica) consta de las siguientes fases: La fase prodrómica, observada en el 25% de los casos, puede iniciarse semanas o meses antes del comienzo del deterioro cognitivo e incluye un conjunto de síntomas inespecíficos, tales como malestar general, insomnio, anorexia, bulimia o disminución de la libido.
- 39. La fase de inicio se caracteriza por una serie de alteraciones cognitivas (pérdida de memoria, falta de concentración, dificultad para resolver problemas), conductuales (apatía, paranoia, conductas inadecuadas) y afectivas (depresión, labilidad emocional). En el 15% de los casos el inicio puede ser tan abrupto que simule un ictus. En esta fase también pueden observarse alteraciones visuales (agnosia visual, diplopia, déficit campimétricos) y cerebelosas.
- 40. En la fase de estado los pacientes presentan una demencia establecida, los síntomas visuales pueden evolucionar a ceguera cortical y la ataxia cerebelosa suele acompañarse de otras manifestaciones motoras, como mioclonías y signos piramidales y extrapiramidales. Las mioclonías aparecen en el 70% de los pacientes, sobre todo en fases avanzadas de la enfermedad, y pueden desencadenarse ante estímulos inesperados (p.ej. ruidos). Algunos pacientes desarrollan crisis epilépticas o signos de motoneurona inferior.
- 41. En la fase final los pacientes presentan un estado vegetativo o mutismo acinético. El fallecimiento suele ocurrir en un plazo inferior a un año debido a infecciones intercurrentes. En general, el curso clínico es progresivo, pero en ocasiones se observan periodos de meseta.
- 42. En la actualidad pueden diferenciarse varios subtipos de ECJe atendiendo a criterios moleculares. En la literatura se han descrito varios sistemas de clasificación. Las letras se refieren al genotipo 129 (MM, VV o MV) y el número al tipo (cepa) de PrPSc (1 o 2). Los subtipos moleculares guardan cierta correlación con las variedades clínicopatológicas clásicas.
- 43. Es la variedad más común, representando el 60-70% de todas las EET esporádicas. La edad media al inicio es de 65 años y la supervivencia media es de 4 meses. El cuadro clínico corresponde a la forma clásica o mioclónica de ECJe. Algunos casos se inician con ceguera cortical (variante de Heidenhain).
- 44. La anatomía patológica muestra una triada clásica de pérdida neuronal, gliosis y espongiosis. La espongiosis consiste en una vacuolización fina y homogénea que afecta de forma predominante a la corteza cerebral, respetando la capa plexiforme. La inmunohistoquímica de PrP muestra un patrón punteado (sináptico) que en ocasiones respeta algunas regiones, lo que explica los casos con biopsias cerebrales negativas.
- 45. Representa el 16% de las EET esporádicas y corresponde a la variante atáxica o cerebelosa. La edad media de presentación es de 60 años y la supervivencia media es de 6 meses. El cuadro clínico se inicia con ataxia. Con el avance de la enfermedad los pacientes desarrollan deterioro cognitivo, mioclonías y signos piramidales.
- 46. La anatomía patológica es parecida a la del subtipo 1, pero los cambios espongiformes se distribuyen de forma laminar con un predominio por las capas profundas. Los ganglios basales y el tálamo están más afectados que la corteza cerebral, y el cerebelo muestra atrofia cortical.
- 47. La inmunohistoquímica de PrP evidencia agregados parecidos a placas, pero que no contienen amiloide, y una tinción intensa alrededor de algunos núcleos y prolongaciones neuronales. Las lesiones tipo placa predominan en las capas de células de Purkinje y granular del cerebelo y en los núcleos dentados y olivares.
- 48. Representa el 9% de las EET esporádicas. El cuadro clínico corresponde a una forma atáxica similar a la del subtipo 2, pero de curso más prolongado. La supervivencia media alcanza los 17 meses. La anatomía patológica muestra dos diferencias principales con el subtipo 2: placas tipo kuru (unicéntricas) en el cerebelo y ausencia de atrofia cerebelosa cortical.
- 49. Representa el 2-8% de las EET esporádicas. La edad media de inicio es de 65 años y la supervivencia media es de 16 meses. El cuadro clínico se inicia con deterioro cognitivo, seguido por afasia en un tercio de los casos. Con el avance de la enfermedad los pacientes desarrollan mioclonías, signos piramidales, parkinsonismo, apraxia y crisis epilépticas, pero la ataxia es infrecuente.
- 50. La anatomía patológica se caracteriza por vacuolas grandes distribuidas de forma dispersa por la corteza cerebral, los ganglios basales y el tálamo. Las vacuolas pueden originar estructuras que recuerdan a las placas floridas de la ECJ variante. El cerebelo suele estar respetado. La inmunohistoquímica de PrP muestra tinción perivacuolar y un patrón moteado con formaciones en placa.
- 51. Esta forma representa el 1% de los casos, por lo que los datos disponibles son escasos. La edad media de presentación es de 39 años y la supervivencia media es de 15 meses. El cuadro inicial simula una demencia frontotemporal. En los meses siguientes suelen aparecer las mioclonías y otros signos motores.
- 52. La anatomía patológica se caracteriza por una fina degeneración espongiforme acompañada de gliosis y pérdida neuronal dispersa. La inmunohistoquímica de PrP muestra una tenue tinción sináptica. Las lesiones se concentran en los lóbulos frontales, mientras que el cerebelo y los tálamos están relativamente preservados. ECJe con presencia simultánea de los tipos 1 y 2
- 53. Hasta un 25% de los cerebros con ECJe contienen los dos tipos de PrPSc, que pueden acumularse en la misma región o en regiones diferentes (Puoti et al; 1999). Suele predominar el tipo 1, excepto en los sujetos VV, en los que predomina el tipo 2. El fenotipo depende del tipo de PrPSc predominante. Algunos autores han puesto en duda estos resultados (Notari et al; 2007).
- 54. Representa el 2% de las EET esporádicas y corresponde a la variedad talámica de ECJe de los autores clásicos. La edad media al inicio es de 50 años y la supervivencia media es de 24 meses. El cuadro clínico consiste en insomnio refractario, ataxia, deterioro cognitivo y alteraciones visuales. Los pacientes también pueden presentar mioclonías, temblor y signos piramidales.
- 55. La anatomía patológica evidencia gliosis y pérdida neuronal en los núcleos talámicos dorsomedial y ventral anterior y los núcleos olivares inferiores. Habitualmente no se detecta degeneración espongiforme. La isoforma de PrPSc corresponde al tipo 2, similar a la que se encuentra en el insomnio letal familiar, salvo por un patrón de glicosilación diferente.
- 56. Recientemente se han descrito varias EET esporádicas que no encajan dentro de los cuadros conocidos (Giaccone et al; 2007). Resulta especialmente interesante una enfermedad priónica sensible a proteasas (Gambetti et al; 2008). Para su detección se necesita emplear técnicas que eviten el tratamiento convencional con proteinasa K, como la incubación con termolisina (Owen et al; 2007).
- 57. Las prionopatías familiares representan el 1015% de todas las EET (Gambetti et al; 2003, Mead; 2006, Kovács et al; 2005, Liberski et al; 2004). Hasta la fecha se han descrito alrededor de 40 mutaciones patogénicas en el gen PRNP, causantes de cuadros con herencia autosómica dominante.
- 58. Las mutaciones incluyen: 1) sustituciones puntuales que originan el cambio de un aminoácido por otro, 2) sustituciones puntuales que crean señales de stop prematuras (posiciones 145 y 160) y 3) inserciones de una a nueve repeticiones de 8 aminoácidos en el segmento 51 a 91.
- 59. La ECJf representa el 15% de todos los casos de ECJ (Gambetti et al; 2003, Mead; 2006, Kovács et al; 2005). La mutación E200K es la más frecuente y es la responsable de la alta incidencia de ECJ en algunos grupos étnicos (p.ej. judíos sefardíes, eslovacos de Orava). El cuadro clínico es indistinguible de la ECJe, excepto por su inicio más temprano.
- 60. Las mutaciones R208H y V210I, observadas sobre todo en Italia, causan un cuadro clínico similar. Estas tres mutaciones tienen una penetrancia intermedia del 50%, lo que las diferencia de las restantes mutaciones, que presentan una penetrancia muy elevada o completa (inserciones de 2 a 7 repeticiones, D178N-129V, V180I, T183A, E196K, V203I, E211Q, M232R).
- 61. La mutación más frecuente, presente en las familias originales, es la P102L (Liberski et al; 2004, Liberski et al; 2004b). Posteriormente se han descrito cuadros similares asociados a otras mutaciones (inserciones de 8 o 9 repeticiones, P105L, A117V, G131V, Q160Stop, H187R, F198S, D202N, Q212P, Q217R).
- 62. La clínica suele iniciarse en la tercera o cuarta décadas de la vida y se caracteriza por un síndrome atáxico crónico al que se añaden posteriormente las alteraciones cognitivas y los signos piramidales y extrapiramidales.
- 63. En algunas familias predomina un síndrome parkinsoniano. La exploración puede mostrar una combinación inusual de arreflexia crural y respuestas cutáneo-plantares extensoras. Las mioclonías son infrecuentes.
- 64. La anatomía patológica se caracteriza por la presencia de abundantes placas amiloideas, incluyendo unas placas multicéntricas propias de esta entidad. Algunas mutaciones asocian ovillos neurofibrilares (F198S, D202N, Q217R) o cuerpos de Lewy (Q212P).
- 65. El ILf está causado por la mutación D178N-129M (Gambetti et al; 2003, Mead; 2006, Kovács et al; 2005). En el ILf la mutación D178N se localiza en un alelo que codifica metionina en el codón 129, mientras que si dicho alelo codifica valina el cuadro corresponde a una ECJf. Los síntomas suelen iniciarse entre los 40-50 años y la supervivencia media es de 12-16 meses.
- 66. La clínica incluye insomnio, disautonomía (hipertensión arterial, taquicardia, hiperhidrosis, sialorrea, hipertermia, hiperventilación episódica), alteraciones hormonales (pérdida del ritmo circadiano de las secreciones de melatonina, prolactina y hormona de crecimiento, disminución de la secreción de ACTH y aumento de la secreción de cortisol), ataxia, temblor, mioclonías, alteraciones oculomotoras (limitación de la mirada superior, diplopia, sacadización de los movimientos de persecución), hiperreflexia y deterioro cognitivo. La anatomía patológica muestra pérdida neuronal y gliosis en los núcleos talámicos ventral anterior y dorsomedial.
- 67. Algunas familias presentan manifestaciones intermedias entre los síndromes clásicos o no se ajustan a ninguno de ellos. En estas formas atípicas también pueden faltar los signos anatomopatológicos clásicos, pero la inmunohistoquímica para PrP suele ser positiva. Algunas familias muestran cuadros indistinguibles de una degeneración frontotemporal, una enfermedad de Huntington (HDL-1) o una enfermedad de Alzheimer (inserción de 6 repeticiones,Y145Stop, T183A).
- 68. El kuru se limita a la región de Okapa en las tierras altas de Nueva Guinea Papúa (Will; 2003). Desde 1957 se han documentado más de 2700 casos entre los 36000 miembros de la tribu Fore. El descubrimiento de su transmisión a partir de las prácticas de canibalismo ritual y su inoculación a los animales de experimentación inició la investigación de las EET humanas.
- 70. En los primeros años de la epidemia el kuru afectaba predominantemente a las mujeres y los niños, lo que se ha relacionado con el consumo por parte de estos subgrupos del cerebro y las vísceras de los familiares fallecidos. Con el paso del tiempo la proporción de hombres y mujeres adultos afectos se ha equilibrado. En la actualidad el kuru está prácticamente extinguido. No se han descrito nuevos casos en los sujetos nacidos después de 1959.
- 71. El periodo medio de incubación es de 12 años, con un rango entre 4.5 años y 40 años. Los casos de inicio precoz corresponden a los homocigotos 129 MM o VV, mientras que los casos con latencias prolongadas corresponden a los heterocigotos MV. El cuadro clínico está dominado por un síndrome cerebeloso progresivo. La fase ambulatoria se caracteriza por inestabilidad, ataxia leve de extremidades, disartria y temblores.
- 72. La fase sedentaria consiste en labilidad emocional y ataxia e inestabilidad progresivas. Algunos sujetos asocian coreoatetosis u otras discinesias. En la fase terminal los pacientes presentan disfagia y signos piramidales. La supervivencia varía entre 6 y 36 meses. El hallazgo anatomopatológico patognomónico es la placa tipo kuru (unicéntrica), que consiste en una acumulación compacta de PrP localizada en la capa granular del cerebelo.
- 73. La ECJi es infrecuente (< 5% de las EET) y se ha descrito en relación con: 1) trasplantes de córnea, injertos de duramadre u otros implantes, 2) consumo de hormona de crecimiento o gonadotrofinas derivadas de hipófisis humanas y 3) exposición a instrumental neuroquirúrgico o electrodos profundos. La latencia entre la exposición y el inicio de los síntomas depende en gran medida de la vía de inoculación.
- 74. En los casos de inoculación directa (instrumental neuroquirúrgico, electrodos profundos), la latencia se estima en meses y el cuadro clínico es similar a una ECJe clásica. En los casos asociados a injertos de duramadre la latencia varía entre varios meses y más de 10 años, y el cuadro clínico puede ser similar a una ECJe o comenzar con síntomas cerebelosos o visuales. En los casos de inoculación periférica, asociados al uso de hormonas hipofisarias, la latencia oscila desde menos de 5 años hasta más de 30 años.
- 75. El primer caso asociado a hormona de crecimiento se detectó en 1985. Desde entonces solo se emplea hormona recombinante. Hasta la fecha se han producido alrededor de 200 fallecimientos por esta causa, la mayoría de ellos en el Reino Unido, Francia y Estados Unidos. El 94% de los pacientes debutaron con ataxia.
- 76. La ECJv se identificó en 1996 (Will et al; 1996) en el Reino Unido a partir de la detección de una serie de casos de ECJ con características atípicas: 1) pacientes jóvenes, 2) inicio con síntomas psiquiátricos, 3) curso relativamente prolongado, 4) ausencia de complejos periódicos en el EEG y 5) lesiones anatomopatológicas diferentes a las conocidas.
- 77. Los estudios posteriores han confirmado que se trata de una nueva entidad (Collinge; 1999, Ironside et al, 2002) asociada al consumo de carne de ganado vacuno con EEB (Sigurdson et al; 2003).
- 78. La EEB se ha relacionado a su vez con la exposición del ganado vacuno a piensos enriquecidos con carne de ovejas afectadas por tembladera (scrapie). Posteriormente se ha detectado la transmisión entre humanos por vía hemática. Hasta la fecha se han diagnosticado 222 casos de ECJv (EUROCJD; 2010).
- 79. La mayoría han ocurrido en el Reino Unido, pero se han observado algunos casos en muchos países. La epidemia de ECJv alcanzó el pico de incidencia en 1999. Desde la entrada en vigor de una serie de medidas dirigidas a evitar el acceso del material contaminado a la cadena alimentaria se ha observado una drástica disminución de la incidencia.
- 80. Por analogía con el kuru y por la presencia de PrPSc en el tejido linfoide de sujetos asintomáticos con los otros genotipos (Frosh et al, 2004) se sospechaba la posible aparición de casos de ECJv en pacientes 129 VV y MV. En esta línea, en un artículo reciente se ha descrito el primer caso de ECJv en un paciente heterocigoto 129 MV.
- 81. La edad media de inicio de la ECJv es de 29 años, la supervivencia media es de 13 meses y la latencia es de 10 a 15 años, excepto en los casos adquiridos por vía hemática, en los que se reduce a 5 a 7 años.
- 82. La clínica suele comenzar con síntomas psiquiátricos (ansiedad, irritabilidad, disforia, apatía, retraimiento), pero algunos pacientes consultan por síntomas sensitivos o pérdida de memoria. Con el avance de la enfermedad los pacientes pueden desarrollar ideas delirantes o alucinaciones visuales.
- 83. Al cabo de unos meses la exploración suele mostrar signos neurológicos evidentes, tales como ataxia, deterioro cognitivo, mioclonías, corea o distonía.
- 84. La anatomía patológica evidencia una encefalopatía espongiforme con múltiples placas floridas (placas fibrilares rodeadas de un halo de vacuolas), otras placas de PrP y depósitos amorfos pericelulares y perivasculares especialmente prominentes en la capa molecular del cerebelo.
- 85. En las EET la edad de inicio, la duración de la enfermedad y el subtipo molecular influyen de forma significativa sobre la eficiencia de las pruebas complementarias. Los resultados negativos en fases precoces de la enfermedad deben interpretarse con cautela, de modo que conviene repetir los estudios si se mantiene la sospecha clínica.
- 86. En la actualidad, la combinación de RM cerebral, EEG, determinación de proteína 143-3 en líquido cefalorraquídeo y secuenciación del gen PRNP ofrece la mayor capacidad para detectar una EET.
- 87. Los análisis de sangre no muestran alteraciones significativas, excepto un ligero aumento de las transaminasas en un tercio de los casos de ECJ. No obstante, resultan esenciales para descartar otros procesos. Una batería que cubre las principales alternativas diagnósticas sería: hemograma, VSG, coagulación, bioquímica, amonio, lactato, piruvato, vitamina B12, ácido fólico, tóxicos, metales pesados, hormonas tiroideas, anticuerpos antitiroideos, anticuerpos antineuronales, marcadores tumorales, ANA, ENA, ANCA, factor reumatoide, proteína C reactiva, complemento, ECA y serologías frente a VIH, T. pallidum, B. burgdorferi y Brucella. Esta batería debe considerarse una referencia orientativa, modificable según el contexto particular.
- 88. Los análisis convencionales del LCR no muestran alteraciones significativas, excepto una ligera hiperproteinorraquia (< 100 mg/dl) en el 10% de los casos, pero son esenciales para el diagnóstico diferencial. Las determinaciones más interesantes en este contexto incluyen: recuento celular, citología, glucosa, proteínas totales, índice de IgG, bandas oligoclonales y estudios microbiológicos (cultivos de bacterias, micobacterias y hongos, VDRL, serologías frente a B. burgdorferi y Brucella y PCR para virus del grupo herpes y T. whipplei).
- 89. La detección de proteína 14-3-3 en LCR es una de las herramientas clásicas para el diagnóstico de las EET. Habitualmente se realiza por inmunoblot. La prueba refleja un estado de destrucción neuronal rápida, por lo que puede resultar positiva en una gran variedad de procesos (ictus, encefalitis víricas, encefalitis de Hashimoto, síndromes paraneoplásicos, tumores cerebrales, meningitis carcinomatosa, encefalopatía hipóxica, intoxicación por barbitúricos, degeneración corticobasal).
- 90. En estos casos los datos clínicos y los estudios complementarios convencionales suelen indicar el diagnóstico correcto. No obstante, con el fin de mejorar la especificidad del test, algunos laboratorios están desarrollando métodos cuantitativos o selectivos de las distintas isoformas de la proteína 14-3-3. En particular, la detección de la isoforma gamma parece incrementar la especificidad de la prueba sin reducir su sensibilidad.
- 91. Las determinaciones de proteína tau, proteína S100b y enolasa neuronal específica en LCR presentan una eficiencia diagnóstica inferior a la de la proteína 14-3-3, excepto en la ECJv. En este caso la cuantificación de proteína tau tiene mayor sensibilidad (80%) y especificidad (94%).
- 92. La secuenciación de la región codificante del gen PRNP detecta tanto las mutaciones patogénicas como los polimorfismos, lo que tiene una doble utilidad clínica y epidemiológica. El análisis del gen PRNP podría estar justificado en todos los casos de EET, incluso en ausencia de antecedentes familiares.
- 93. En un estudio europeo el porcentaje de EET de origen genético con historia familiar negativa osciló entre el 12% y el 85%, dependiendo de la mutación. Siempre que se realice un estudio genético debe investigarse la situación familiar e iniciar los procedimientos de consejo genético adecuados.
- 94. El electroencefalograma (EEG) ha sido una herramienta diagnóstica esencial durante años y sigue resultando útil en el contexto apropiado. El registro EEG debe cumplir una serie de requisitos técnicos (WHO; 2003): 1) montajes bipolares incluyendo vértex, 2) montajes referenciales incluyendo vértex y electrodos de referencia en Cz, 3) registro simultáneo del ECG, 4) aplicación de estímulos externos y 5) evaluación de todo el registro o, al menos, de una secuencia continua de 5 minutos.
- 97. El patrón típico de la ECJe consiste en complejos periódicos que aparecen sobre una actividad de fondo enlentecida (WHO; 2003). Los complejos están formados por ondas agudas de morfología variable, habitualmente bifásica o trifásica, duran entre 100 y 600 ms y se repiten con una frecuencia de 0.5 a 2 Hz.
- 98. Para aumentar la especificidad se requiere que la variación de los intervalos entre complejos sea inferior a 500 ms y la actividad periódica persista durante al menos 10 s. Aunque los complejos suelen distribuirse de forma generalizada, en las fases iniciales pueden limitarse a un hemisferio o una región (p.ej. áreas occipitales) (Heye et al; 1992).
- 100. El diagnóstico diferencial de un patrón típico de ECJe incluye una variedad de procesos degenerativos (enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy), vasculares (enfermedad de Binswanger, anoxia), infecciosos (abscesos múltiples, demencia SIDA, panencefalitis esclerosante subaguda), tóxicos (ketamina, fenciclidina, baclofeno, mianserina, metrizamida, litio) y metabólicos (encefalopatía anóxica, hipo e hipernatremia, hipoglucemia, hipercalcemia, encefalopatía hepática, hiperamonemia, MELAS).
- 101. Este patrón debe diferenciarse de otras actividades periódicas. Las descargas epileptiformes lateralizadas periódicas (PLEDs) son un fenómeno transitorio que aparece en la fase aguda de diversas enfermedades. El status epiléptico suele acompañarse de manifestaciones motoras durante los periodos de descarga, mientras que las mioclonías de la ECJ no guardan relación con la actividad periódica.
- 102. La resonancia magnética (RM) cerebral es uno de los mayores avances para el diagnóstico de las EET ocurridos en los últimos años. El protocolo recomendado ante una sospecha de ECJ incluye (94): 1) secuencias potenciadas en T2 y densidad protónica con cortes axiales de 3 mm, 2) secuencias FLAIR con cortes axiales y sagitales de 3 mm, 3) secuencias potenciadas en T1 y 4) secuencias potenciadas en difusión (DWI). La fuerza del campo magnético debe ser de 1.5T o superior.
- 103. El hallazgo característico en la ECJe consiste en una hiperintensidad de señal situada en el estriado, la corteza cerebral o ambas localizaciones. Las lesiones pueden ser uni o bilaterales y se instauran de forma precoz, incluso en fases presintomáticas. La sensibilidad y la especificidad para el diagnóstico de ECJe empleando secuencias FLAIR y DWI oscilan entre el 80-100% y el 94100%, respectivamente (Brown; 2008).
- 104. Las secuencias DWI son las más sensibles, sobre todo en fases precoces (Young et al; 2005, Kallenberg et al; 2006, Ukisu et al; 2006). Los pacientes con la variedad talámica de ECJe pueden presentar una RM normal o con lesiones de sustancia blanca o atrofia cerebral de aparición tardía.
- 108. El tratamiento estándar de las EET es sintomático. Recientemente se publicó una revisión de todos los tratamientos empleados en humanos y que pretende servir de referencia para futuros ensayos (Stewart et al; 2008). El desarrollo de este campo se ve limitado por una serie de dificultades, incluyendo su rareza, la variabilidad del curso clínico y la ausencia de pruebas preclínicas (Zerr; 2009). En los apartados siguientes presentamos un resumen de los tratamientos empleados y de otros aún en fase experimental, clasificados de acuerdo a su mecanismo de acción.