CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE (CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE) : DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT
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La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie cholestatique caractérisée par des anticorps anti-mitochondries et une cholangite chronique des petits canaux biliaires, touchant surtout les femmes de plus de 40 ans. Son pronostic dépend de plusieurs facteurs, incluant l'âge, les symptômes, et la réponse au traitement par acide ursodésoxycholique, recommandé comme première ligne. Le diagnostic repose sur l'examen clinique, les marqueurs biologiques et l'imagerie, avec des recommandations strictes sur les procédures diagnostiques.
CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE (CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE) : DIAGNOSTIC ET TRAITEMENT
- 1. CHOLANGITE BILIAIRE PRIMITIVE 1 (CBP) Diagnostic / Traitement 2 1) Appelée autrefois cirrhose biliaire primitive 2) D’après EASL Clinical Practice Guidelines : The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis J Hepatol 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.022 Claude EUGENE 1
- 2. QU’EST-CE ? 1) Maladie cholestatique + Anticorps anti-mitochondries et/ou anti-nucléaires Claude EUGENE 2
- 3. QU’EST-CE ? 2) Cholangite chronique non suppurée granulomatose et lymphocytique des petits canaux biliaires Claude EUGENE 3
- 4. EPIDEMIOLOGIE Prédominance féminine 1 femme / 1000 > 40 ans Incidence : 0,3-5,8 / 100000 Prévalence : 1,9-40 / 100000 Claude EUGENE 4
- 5. C’EST GRAVE ? Malades traités (AUDC1 ) : survie 10 ans = 80% Malades non traités : survie 9-10 ans avec 25% d’insuffisance hépatique Si asymptomatiques : survie = 16 ans 1) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique, Ursodiol, Cholurso*, Delurso*, Ursolvan* Claude EUGENE 5
- 6. INTERROGATOIRE • Antécédents familiaux Foie ? Maladies auto-immunes ? • Antécédents personnels ? Hashimoto ? Sjögren 1 ? Maladie coeliaque ? Maladie inflammatoire du côlon (MICI) 2 ? Prise de médicaments 3 ?, phytothérapie ? Toxiques (peintures, diesel, etc) 4 • Symptômes Fatigue, prurit ? 1) Syndrome sec, bouche sèche, oeil sec 2) Une cholestase au cours des MICI fait évoquer la possibilité d’une cholangite sclérosante primitive (CSP) plutôt que d’une CBP 3) 30% des hépatites médicamenteuses sont cholestatiques http://livertox.nih.gov 4) Facteurs possibles de cholangite à IgG4 Claude EUGENE 6
- 7. EXAMEN Sub-ictère ? Erythème palmaire, angiomes stellaires ? Xanthélasma ? Anomalies unguéales ? Hépatomégalie, splénomégalie ? Claude EUGENE 7
- 8. CHOLESTASE 1) Diminution de la formation de la bile ou de son flux Bile nécessaire pour : détoxication hépatique et digestion intestinale Marqueurs : élévation phosphatases alcalines (PAL) 2) et GGT 3) 4) puis bilirubine conjuguée 1) Chronique si > 6 mois 2) PAL : différentes sources : foie, os, intestin, placenta 3) Gamma-glutamyltranspeptidase (confirme l’origine hépatique de l’élévation des PAL) 4) 5’ nucléotidase : autre marqueur de cholestase (rarement dosé) Claude EUGENE 8
- 9. AUTRES ANOMALIES BIOLOGIQUES 1) (EN DEHORS DE LA CHOLESTASE) AUGMENTATION • Immuno-globulines - En particulier des IgM (+++) • Transaminases - ALAT et ASAT : reflet de l’inflammation et de la nécrose - ASAT/ALAT > 1 : en faveur évolution fibrosante • GGT 1 • Bilirubine - Signe de gravité (voir aussi diapo suivante) • Cholestérol - Reflet de la cholestase 1) Gamma-glutamyltransferase, cette augmentation peut précéder celle des phosphatases alcalines Claude EUGENE 9
- 10. AUTRES ANOMALIES BIOLOGIQUES 2) (SIGNES DE GRAVITE) En faveur du stade de cirrhose ASAT/ALAT > 1 Hyper-bilirubinémie Baisse de l’albuminémie Baisse des plaquettes Augmentation de l’INR Claude EUGENE 10
- 11. SEROLOGIE • Anticorps anti-mitochondries (AMA) (+++) 1 • Anticorps anti-nucléaires 2 dont anti-sp100, anti-gp210 3 1) Présents dans > 90% des cas 2) Présents dans 30% des cas 3) Sérologie de 2ème ligne, moins sensibles qu’AMA, mais très spécifiques Claude EUGENE 11
- 12. ECHOGRAPHIE ABDOMINALE Imagerie de 1ère ligne 1,2 Exclure (+++) Obstacle sur les voies biliaires Masse hépatique ou extra-hépatique Etat du foie 3 ? 1) Opérateur dépendant … 2) Imagerie de 2ème ligne : bili-IRM (voies biliaires intra- et extra-hépatiques) 3) Des adénopathies biliaires sont fréquentes au cours de la CBP Claude EUGENE 12
- 13. DIAGNOSTIC 1) L’EASL recommande de poser le diagnostic de CBP, chez un adulte sans maladie systémique devant : - une élévation des phosphatases alcalines et - des anticorps anti-mitochondries > 1/40 Claude EUGENE 13
- 14. DIAGNOSTIC 2) L’EASL recommande de poser également le diagnostic de CBP, dans un contexte compatible, avec anticorps anti-mitochondries (-) devant : - une cholestase et - des anticorps anti-nucléaires (+) en IF 1, avec « nuclear dots » ou « perinuclear rims » 1) Immuno-fluorescence Claude EUGENE 14
- 15. DIAGNOSTIC 3) Dans certains contextes tests génétiques (syndromes cholestatiques héréditaires) Claude EUGENE 15
- 16. DIAGNOSTIC 4) En cas de présence isolée d’anticorps anti-mitochondries sans anomalies du bilan hépatique L’EASL recommande une surveillance annuelle Claude EUGENE 16
- 17. DIAGNOSTIC 5) L’EASL recommande de ne pas faire de biopsie du foie pour le diagnostic de CBP sauf dans les cas suivants : - Absence d’anticorps spécifiques de la CBP - Co-morbité possible : . Hépatite auto-immune (overlap ?) . NASH 1 . Autre … 1) Non alcoholic steatohepatitis Claude EUGENE 17
- 18. PONCTION BIOPSIE HEPATIQUE (PBH) cholestase inexpliquée après les étapes précédentes 1 => PBH (avec > 11 espaces portes) Cf tableau plus loin 1) Interrogatoire, examen clinique, biologie (cholestase : phosphatases alcalines…), sérologie (anti-mitochondries, anti-nucléaires, anti-sp100, anti-gp210…), échographie Claude EUGENE 18
- 19. HISTOLOGIE Description Inflammation non suppurative, entourant et détruisant les canaux biliaires inter lobulaires et septaux, pouvant aboutir à une ductopénie L’inflammation comporte des lymphocytes T et quelques lymphocytes B, des macrophages, des éosinophiles On peut voir aussi des granulomes épithélioïdes Classification selon la gravité La plus classique est celle de Ludwig et Scheuer, en 4 stades Le stade 4 est celui de la cirrhose Claude EUGENE 19
- 20. PONCTION BIOPSIE HEPATIQUE DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL . Claude EUGENE 20 Cholangite non suppurée Cholangite fibrosante obstructive Autres cholangiopathies Cholangite biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive Hépatite auto-immune Hépatite médicamenteuse Sarcoïdose Déficience ABCB4 Cholangite sclérosante primitive Cholangite sclérosante secondaire Cholangiopathie à IgG4 Sarcoïdose Déficience ABCB4 Maligne Lymphome Mastocytose Cholangite neutrophilique Cholangite à éosinophiles Histiocytose de Langerhans
- 21. PRONOSTIC 1) Sur A) Données statiques 1 B) Données dynamiques 2 1) âge, symptômes, biologie, etc, au départ 2) évolution sous traitement (à 12 voire 6 mois) Claude EUGENE 21
- 22. PRONOSTIC 2) A) Données statiques Facteurs péjoratifs 1 - Age < 45 ans, symptômes - Sexe masculin (?) 2 - Fatigue et prurit (?) - Bilirubine et albumine - Anticorps anti-gp210 et sp100 / anti-centromère (?) - Marqueurs de fibrose : a) Biologiques : acide hyaluronique, ELF 3 , APRI 4 b) Elastométrie (Fibroscan*) - Mayo risk score et score MELD 5 - Histologiques (Pas de biopsie pour établir le pronostic cependant) 1) De réponse à l’AUDC (Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*) 2) Augmentation aussi du risque de CHC (carcinome hépatocellulaire) 3) Enhanced liver fibrosis (acide hyaluronique, procollagen III peptide, tissue inhibitor of metalloproteinase) 4) Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index 5) Model for End stage Liver Disease Claude EUGENE 22
- 23. PRONOSTIC 3) A) Données dynamiques la réponse 1 au traitement par AUDC, mesurée sur : - des variables biochimiques binaires - des scores quantitatifs L’élastographie (encore en cours de validation / détecte bien la cirrhose) • Variables biochimiques 2 - Phosphatases alcalines et bilirubine (+++) 3 • Scores 2 - Globe score - UK-PBC score 1) Après 12 mois (voire 6 mois) de traitement 2) Cf tableau suivant 3) Critères de Paris-1 et de Paris-1 plus APRI (Aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index) Claude EUGENE 23
- 24. PRONOSTIC 4) Claude EUGENE 24 Echec du traitement à 12 mois sous AUDC 1 Paris-I Paris-II UK-PBC GLOBE - PAL > 3 N - ou - AST > 2 N - ou - bilirubine > 10 mg/L - PAL > 1,5 N - ou - AST > 1,5 N - ou - bilirubine > 10 mg/L - « baseline »: - albumine - plaquettes - puis - bilirubine, - PAL, - ASAT ou ALAT - « baseline »: - Age - puis : - bilirubine, - PAL, - albumine, - plaquettes 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
- 25. PRONOSTIC 5) SYNTHESE a) Le pronostic est différent au départ, selon le stade de la maladie (de début ou avancé) • Histologie (si biopsie faite) Fibrose absente ou modérée vs fibrose en pont ou cirrhose • Elastographie (Fibroscan*) LSM < 9,6 kPa vs > 9,6 kPa • Bilirubine et albumine sériques Normales vs au moins une anormale Claude EUGENE 25
- 26. PRONOSTIC 6) SYNTHESE b) L’EASL recommande d’évaluer la gravité et les risques de non réponse Age jeune au moment du diagnostic (< 45 ans) Stade avancé de la maladie Cirrhose Claude EUGENE 26
- 27. PRONOSTIC 7) SYNTHESE c) L’EASL indique chez les malades ayant après 12 mois de traitement par AUDC 1 phosphatases alcalines < 1,5 N bilirubine = N une survie sans transplantation identique à une personne saine 1) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique, Ursodiol, Cholurso*, Delurso*, Ursolvan* Claude EUGENE 27
- 28. TRAITEMENT 1) L’EASL recommande en 1ère ligne pour tous les malades AUDC 1 13-15 mg/kg 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan* Claude EUGENE 28
- 29. TRAITEMENT 2) L’EASL recommande si intolérance à l’AUDC 1 ou effet insuffisant 2 Acide obéticholique 3 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan* 2) Phosphatases alcalines > 1,67 N et/ou bilirubine > 2 N 3) Acide obeticholique, dose initiale 5 mg, passage éventuel à 10 mg au bout de 6 mois selon la tolérance Claude EUGENE 29
- 30. TRAITEMENT 3) Medicaments sans AMM dans la CBP Budesonide Bezafibrate Actuellement = données encore insuffisantes Claude EUGENE 30
- 31. GROSSESSE L’EASL recommande de poursuivre l’AUDC 1 En cas de prurit la rifampicine a été utilisée par des experts au 3ème trimestre 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan* Claude EUGENE 31
- 32. CBP et HAI 1) Chevauchement (overlap) avec une HAI 10% des CBP D’emblée (++) ou successif, parfois tardivement A évoquer devant augmentation disproportionnée de : ALAT ou IgG Faire une biopsie du foie Ajouter à l’AUDC 2) un traitement immunosuppresseur 3) 1) Hépatite auto-immune 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan* 3) Décidé en fonction de l’intensité de l’hépatite d’interface sur la biopsie Claude EUGENE 32
- 33. PRURIT Survenue possible à tous les stades 1 1ère ligne CHOLESTYRAMINE (attention aux interactions avec l’AUDC 2) 2ème ligne RIFAMPICINE (150 à 300 mg/j, surveiller le bilan hépatique 3) 3ème ligne Antagonistes des opiacés (naltrexone, nalmefene) enfin TRANSPLANTATION HEPATIQUE 1) Se voit aussi au cours d’une forme sévère ductopéniante de la CBP 2) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan* 3) A 6 et 12 semaines car risque d’hépatotoxicité (hémolyse également possible) Claude EUGENE 33
- 34. FATIGUE - Fréquente (> 50%), parfois sévère (20%) - Vérifier l’absence de : . anémie . hypothyroïdie . troubles du sommeil - Eviter l’isolement social Claude EUGENE 34
- 35. OSTEOPOROSE Penser à : • Evaluer la densité minérale osseuse (Au début, puis éventuellement lors du suivi) • Supplémenter si besoin en calcium et vitamine D • Recours aux biphosphonates si nécessaire (risque de gastrite et d’oesophagite, donc problème si varices oesophagiennes) Claude EUGENE 35
- 36. VITAMINES LIPO-SOLUBLES Vitamines A, D, E, K Déficiences rares, possibles dans certains cas : Ictère, ostéomalacie, attente de transplantation Envisager dosages vitaminémie D et autres vitamines liposolubles Envisager supplémentation en vitamine K si saignement ou acte invasif Claude EUGENE 36
- 37. HYPER-LIPIDEMIE Risque cardio-vasculaire augmenté ? Apparemment non Traitement en cas de : Syndrome métabolique 1 1) cholestérol total élevé, LDL haut et HDL bas Claude EUGENE 37
- 38. VARICES OESOPHAGIENNES (VO) Hypertension portale Possible avant le stade de cirrhose (rare, associée à une hyperplasie nodulaire régénérative) Dépistage des VO Appliquer les critère de Baveno-VI Endoscopie si : Elastométrie LSM > 20 kPa ou plaquettes < 150000 Claude EUGENE 38
- 39. CIRRHOSE Dépistage du CHC 1) Echographie semestrielle +/- dosage AFP 2) Transplantation hépatique Envisager si : Complications de la cirrhose Bilirubinémie > 50-85 mcmol/L (30-50 mg/L) MELD 3) score > 15 Parfois prurit intraitable (survie à 5 ans : 80-85%) 1) Carcinome hépato-cellulaire 2) Alpha-foetoprotéine 3) Model for End stage Liver Disease Claude EUGENE 39