Nuove terapie ipoglicemizzanti: quali vantaggi nell'anziano?
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Il documento analizza le nuove terapie ipoglicemizzanti per il diabete negli anziani, evidenziando l'aumento della prevalenza del diabete e il bisogno di un controllo glicemico efficace. Si sottolinea l'importanza della gestione dell'insulina e degli effetti collaterali associati, come il rischio di ipoglicemia, e la difficoltà nel raggiungimento dei target glicemici negli anziani. Vengono inoltre confrontati diversi farmaci, come gli agonisti del GLP-1 e gli inibitori SGLT2, per la loro efficacia e sicurezza.
![GLP1 IN COMMERCIO
Nome
Commerciale
Principio Dosaggio
Settimanali
Trulicity® dulaglutide 0.75 mg settimanali; puo’ essere aumentato a 1.5 mg
Bydureon® exenatide LAR 2 mg 1 volta la settimana
Tanzeum® albiglutide 30 mg 1 volta la settimana inizialmente; puo’ essere
aumentato a 50 mg settimanali
Quotidiani
Victoza® liraglutide 0.6 mg al giorno per 1 settimana poi 1.2 mg al giorno;
puo’ essere aumentato a 1.8 mg al giorno
Adlyxin® lixisenatide 10 mcg al giorno per 2 settimane poi 20 mcg al giorno
Bis in die
Byetta® exenatide 5 mcg due volte al giorno entro 60 min prima del pasto ;
puo’ essere aumentato a 10 mcg al giorno dopo 1 mese
di terapia
Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, IL. Available at: http://online.lexi.com. Accessed 11/27/2016.
Adlyxin® [package insert]. Bridgewater, NJ. Sanofi-Aventis U.S. LLC; 2016](https://image.slidesharecdn.com/dott-180329091313/85/Nuove-terapie-ipoglicemizzanti-quali-vantaggi-nell-anziano-30-320.jpg)
![Differenze con Lantus
PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetic
Dailey G, Lavemia F. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul 3. doi: 10.1111/dom. 12531. [Epub ahead of print]; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al.
Diabetes Care. 2015; 38:637-43 54
Toujeo®Lantus®
Riduzione di 2/3 del volume iniettato
Volume iniettato minore
Minore accumulo nel sottocute
Assorbimento più graduale
Diverso PK/PD
Stesse unità
Superfice minore
Toujeo®Lantus®](https://image.slidesharecdn.com/dott-180329091313/85/Nuove-terapie-ipoglicemizzanti-quali-vantaggi-nell-anziano-54-320.jpg)
Nuove terapie ipoglicemizzanti: quali vantaggi nell'anziano?
- 1. Nuove terapie ipoglicemizzanti Quali vantaggi nell’anziano? Dott.ssa Laura Amato
- 2. 382 milioni di persone hanno il diabete Entro il 2035, saranno 592 milioni
- 8. Composizione percentuale della spesa
- 9. Canada 7.36–8.7%11 Latin America 7.6%1 US 7.2%7 China 9.5%11 India 8.7–9.6%9,11 Japan 7.05–9.6%11 Korea 7.9–8.7%4 Russia 9.6%11 Spain 9.2%8 Sweden 8.7%3 Turkey 10.6%3 UK 8.510–9.8%2 Germany 8.42–9.2%8 Greece 8.911–9.7%3,8 Italy 8.4%11 Poland 9.0%11 Portugal 9.7%3 Romania 9.9%3 1. Lopez Stewart et al. Rev Panam Salud Publica 2007;22:12–20; 2. Kostev & Rathmann Primary Care Diabetes 2013;7:229–33; 3. Oguz et al. Curr Med Res Opin 2013;29:911–20; 4. Ko et al. Diabet Med 2007;24:55–62; 5. Arai et al. Diabetes Res Clin Prac 2009;83:397–401; 6. Harris et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:90–7; 7. Hoerger et.al. Diabetes Care 2008;31:81–6; 8. Liebl et al. Diabetes Ther 2012;3:e1–10; 9. Shah et al. Adv Ther 2009;26:325–35; 10. Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20; 11. Valensi et al. Int J Clin Pract 2008;62:1809–19 Poor glycemic control: A worldwide problem Reported mean HbA1c in T2D patients exceeds local targets in nearly all countries
- 10. Negli 8 anni presi in considerazione si è registrato un incremento della quota di soggetti con valori di HbA1c a target: dal 39% al 44%, con un incremento percentuale relativo pari a circa il 12%. Il target è comunque raggiunto in meno della metà dei pazienti COMPENSO METABOLICO
- 11. Aumento di oltre il 60% della quota di pazienti trattati con insulina Riduzione del 25% di soggetti trattati con insulina nonostante valori di HbA1c superiori a 9% Inerzia terapeutica
- 12. • Il diabetico anziano ha maggiore probabilità di avere necessità di insulina • maggiore probabilità di eventi cv se non si controlla la glicemia post prandiale
- 13. Perdita di 2 somministrazioni di insulina basale la settimana Incremento della glicata dello 0,2%-0,3%
- 15. Per parecchi pazienti anziani la somministrazione di insulina in orari stabiliti è difficoltosa 1. Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29:682–9; 2. Peyrot et al. Diabetes Care 2010;33:240–5 Molti anziani vedono il passaggio all’insulina come una fase terminale della malattia La paura dell’ipoglicemia
- 16. Paura dell’ipoglicemia Many patients decrease their insulin dose following a hypoglycemic event 74% 79% 43% 58% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Non-severe episodes Severe episodes Patientsmodifyinginsulindose T1D T2D Total patient sample, n=335 (T1D, n=202; T2D, n=133) Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
- 19. La maggior parte degli trials su terapie farmacologiche per il diabete esclude i pazienti anziani molto più di quanto avviene per altre condizioni morbose. Alfonso J. Cruz-Jentoft, J. Am. Geriatr Soc, 61:734-738,2013
- 21. Hanno tutti la stessa età Target?
- 26. Rischio ipoglicemia Safety cardiovascolare Ridotta funzione renale Costo
- 28. GLP-1 Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169 Stomach: Helps regulate gastric emptying Promotes satiety and reduces appetite Liver: Glucagon reduces hepatic glucose outputBeta cells: Enhances glucose-dependent insulin secretion Alpha cells: Postprandial glucagon secretion GLP-1: Secreted upon the ingestion of food Incretins broken down by DPP-IV
- 29. Insulin(mU/L) Effetto incretinico Time (min) Healthy Subjects Insulin(mU/L) Time (min) Type 2 Diabetes N = 22; Mean (SE); *P0.05 Data from Nauck M, et al. Diabetologia 1986;29:46-52. 0 20 40 60 80 0 60 120 180 0 20 40 60 80 0 60 120 180 Intravenous (IV) Glucose Oral Glucose * * * * * * * ** * L’effetto incretinico è responsabile del 70% della risposta insulinica all’introito di cibo ed è fisiologicamente ridotto nel paziente anziano normale Nel diabetico
- 30. GLP1 IN COMMERCIO Nome Commerciale Principio Dosaggio Settimanali Trulicity® dulaglutide 0.75 mg settimanali; puo’ essere aumentato a 1.5 mg Bydureon® exenatide LAR 2 mg 1 volta la settimana Tanzeum® albiglutide 30 mg 1 volta la settimana inizialmente; puo’ essere aumentato a 50 mg settimanali Quotidiani Victoza® liraglutide 0.6 mg al giorno per 1 settimana poi 1.2 mg al giorno; puo’ essere aumentato a 1.8 mg al giorno Adlyxin® lixisenatide 10 mcg al giorno per 2 settimane poi 20 mcg al giorno Bis in die Byetta® exenatide 5 mcg due volte al giorno entro 60 min prima del pasto ; puo’ essere aumentato a 10 mcg al giorno dopo 1 mese di terapia Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, IL. Available at: http://online.lexi.com. Accessed 11/27/2016. Adlyxin® [package insert]. Bridgewater, NJ. Sanofi-Aventis U.S. LLC; 2016
- 31. Scelta dell’agonista del glp1 short vs long Fineman MS et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:675-88 FPG PPG FPG PPG SHORT ACTING liraglutide OD, Exenatide BD LONG ACTING Albiglutide, Exenatide/Dulaglutide QW L’emivita dell’agonista del GLP1i nfluenza I suoi effetti sulla glicemia post-prandiale e a digiuno
- 35. Indicati nei pazienti obesi * *Less than the short *
- 40. SGLT2 Proximal tubule Glucose filtration SGLT2 inhibitors selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule1 SGLT2 Glucose SGLT2inhibitor SGLT2 SGLT2 inhibitor Aumento della glicosuria Tubulo prossimale
- 41. Inibitori sglt2 Marzo 2013 – Canagliflozin Gennaio 2014 – Dapagliflozin Agosto 2014 – Empagliflozin
- 43. EMPA-REG Trial Patient Population: 7,020 type 2 diabetics at high cardiovascular risk Intervention: empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg, or placebo once daily Key Outcomes: • Primary: CV mortality, nonfatal MI, or nonfatal stroke – Pooled empagliflozin (10.5%) vs. placebo (12.1%) (superiority P=0.04; NNT 63) • Significantly lower rates of hospitalization for HF & death from any cause in empagliflozin group • Increased rate of genital infection in empagliflozin group but no increase in other AEs Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28. Take Away Point Empagliflozin decreased CV and all-cause mortality in T2DM patients w/a high CV risk
- 46. Sept 2015 • Warning: Canagliflozin may increase fracture risk • Canagliflozin associated with reduced total hip BMD, increased fracture rate • Recent meta-analysis 38 RCTs (38K pts) reported no increased fracture rate J Clin Endocrinol Metab 2016;101(1):157 and 44. Diabetes Obes Metab 2016;PMID 27407013.
- 47. SGLT-2 effetti collaterali • Deplezione di volume • Disidratazione • Aumento della creatinina e del potassio • Aumento delle infezioni urinarie BMC Medicine 11: 43f
- 52. Insulin Concentration History 1922 1930’s 1952 1973 1997 2/2015 5/2015 9/2015 Insulin First Dosed U100 Standard U40 U500 (beef) U500 (pork) 1980 U500 (human) U300 Glargine U200 Lispro U200 Degludec 1985 -- Insulin Pens -- Key to Avoid Dosing Confusion • U400 Biodel-531 • U200 BioChaperone® lispro • U500 Fluorolog® More compounds under investigation…
- 53. Nuove insuline • Basali (long-acting) – Tresiba® ( degludec) – Toujeo® ( glargine U-300) – Basaglar® ( glargine U-100) • Rapide (mealtime) – Humalog® U-200 (lispro U-200) • Altre – Humulin R® U-500 Kwikpen® e siringa • Prodotti di combinazione – Soliqua® (glargine / lixisenatide) – Xultophy® (degludec / liraglutide) – Ryzodeg® (degludec / insulin aspart)
- 54. Differenze con Lantus PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetic Dailey G, Lavemia F. Diabetes Obes Metab. 2015 Jul 3. doi: 10.1111/dom. 12531. [Epub ahead of print]; Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RH et al. Diabetes Care. 2015; 38:637-43 54 Toujeo®Lantus® Riduzione di 2/3 del volume iniettato Volume iniettato minore Minore accumulo nel sottocute Assorbimento più graduale Diverso PK/PD Stesse unità Superfice minore Toujeo®Lantus®
- 55. Becker RH et al. Diabetes Care 2015;38:637–643 LLOQ, lower limit of quantification; PD, pharmacodynamics; PK, pharmacokinetic; T1DM, type 1 diabetes mellitus Nelle24 ore profilofarmacodinamico e farmacocinetico più stabile e prolungatocon Toujeo® vs Lantus® 31 Time (hours) 0 6 12 18 24 30 36 Glucoseinfusionrate (mg/kg/min) Toujeo® 0.4 U/kg, n=16 Lantus® 0.4 U/kg, n=17 LLOQ Insulinconcentration (µU/Ml) 20 10 0 25 15 5 0 6 12 18 24 30 36 3 2 1 0
- 56. Minore variabilità glicemica con Toujeo® vs Lantus® Favors Toujeo® Absolute values; mean (SE) (mg/dL) SDT Total standard deviation variability SDw Within-day variability SDdm Variability between daily means SDb Variability between days (the same of day) Lantus® 76.1 (2.7) 61.4 (1.8) 41.4 (2.5) 71.3 (2.9) Toujeo® 70.5 (2.4) 58.1 (2.1) 35.5 (1.7) 66.2 (2.3) P-value 0.1259 0.2286 0.052 0.1568 56 Adapted from Bergenstal RM et al. Oral presentation at ATTD 2015. Diabetes Tech Ther. 2015; 17 (Suppl 1) A16-17 (abstract no. 39); CGM population; “Combined last 2 weeks of treatment in each period (weeks 7-8 and weeks 15-16), morning and evening injection groups combined CGM, continuous glucose monitoring; T1DM, type 1 diabetes mellitus SDT, total standard deviation variability; SDw, within-day variability; SDdm, variability between daily means; SDb, variability between days (for the same time of day) %differencein variabilitymetric -1 -7.4 -3 -5 -7 -9 -11 -13 -15 -5.4 -14.3 -7.2 SDT SDW SDdm SDb 43
- 57. Meno ipoglicemie
- 59. Tresiba® (degludec) • Insulina ultra lunga con durata d’azione fino a 42 ore • In commercio formulazioni da 100 U/ml o 200 U/ml • Versus Levemir® o Lantus®: – Simile riduzione A1C – ↓ variabilità giornaliera e intrasubject – ↓ ipoglicemia Segal AR, et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2016;45:845-874 Woo VC,. Clinical Therapeutics 2017; ePub ahead of print. Stailey M, et al. Consult Pharm 2017;32:42-46. Heller, et al. Diabet. Med. 2016;33:478-487. 10.1177/1932296816680830. Lexi-Drugs. Lexicomp. Wolters Kluwer Health, Inc. Riverwoods, IL. Available at: http://online.lexi.com. Accessed 11/27/2016.
- 60. Degludec: Multi-hexamer formation key to protraction mechanism Degludec molecules form hexamers The side chain (linker) forms an accurate fit between Degludec hexamers to form multi-hexamers
- 61. Steady state dopo 3 giorni
- 62. Tresiba® (insulin degludec) Deglutec può essere somministrata a qualsiasi ora del giorno purchè siano passate almeno 8 ore dalla dose precedente e non più di 40 ore dall’ultima dose somministrata Meneghini L, et al. Diabetes Care 2013;36:858-864. Degludec è flessibile
- 64. L’emivita di degludec è almeno il doppio della glargine 1 10 100 0 24 48 72 96 120 Insulinconcentration (%ofmaximum) Time since injection (hours) * IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg *Insulin glargine was undectable after 48 hours Results from 66 patients with T1D IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425 IDeg IGlar 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg Half-life (hours) 25.9 27.0 23.6 11.5 12.9 11.9 Mean half-life 25.4 12.1
- 65. Variabilità quotidiana di tresiba allo steady state 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 IDeg IGlar Area under the GIR curve (time interval, hours) Day-to-dayvariability (coefficientofvariation%) Endpoint IDeg CV (%) IGlar CV (%) p value AUCGIR,0-24h 20 82 p<0.0001 54 patients with T1D CV, coefficient of variation Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64
- 66. Pk in popolazioni specialiAge Hepatic function Renal function Geriatric (≥65) Younger adults (18–35) La farmacocinetica non è influenzata da eta’ insufficienza renale o epatica 0 2000 4000 6000 8000 10000 0 4 8 12 16 20 24 IDegconcentration (pmol/L) Time since injection (hours) Normal Mild Moderate Severe 0 2000 4000 6000 8000 10000 0 4 8 12 16 20 24 IDegconcentration (pmol/L) Time since injection (hours) Normal Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C 0 4 8 12 16 20 24 Time since injection (hours) 2000 4000 6000 8000 10000 IDegconcentration(pmol/L) 0 PK, pharmacokinetic Kupčová et al. Clin Drug Investig 2014;34:127–33; Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:175–83; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:47–53
- 67. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 13 26 39 52 Nocturnalconfirmedhypoglycaemia (cumulativeeventsperpatient) IDeg OD (n=766) IGlar OD (n=257) 36% lower rate with IDeg, p=0.038 Core Time (weeks) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 52 65 78 91 104 Nocturnalconfirmedhypoglycaemia (cumulativeeventsperpatient) 43% lower rate with IDeg, p=0.002 Extension SAS; *Both treatment arms switch to NPH for 1 week then resume IDeg or IGlar to allow for antibody measurement Comparisons: estimates adjusted for multiple covariates Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71; Rodbard et al. Diabet Med 2013;30:1298–304 * Ipoglicemie notturne
- 70. • Forma diesameri stabili e non interagisce con gli esameri di insulina aspart • Allo steady state ha uno stabile effetto ipoglicemizzante piatto e stabile • Formulati a ph neutro simile a quello degli analoghi rapidi Deglutec può essere co-formulata
- 71. Ryzodeg ® : the first combination of an ultra-long acting basal insulin and a mealtime insulin in one pen For type 2 diabetes, Ryzodeg® provides: •Simple regimen with fewer injections than basal and bolus •Successful reductions in HbA1c •Lower risk of nocturnal and overall hypoglycaemia versus BIAsp30 ... delivered twice daily at main meals Ryzodeg® is delivered in FlexTouch ® 71 Novo Nordisk - Corporate Presentation
- 72. Xultophy ® : the first-ever basal insulin and GLP-1 analogue in one pen Once-daily Xultophy® •1.9% HbA1c reduction •Weigh loss of 2.7 kg •Low rate of hypoglycaemia comparable to insulin degludec demonstrated in type 2 diabetes patients uncontrolled on basal insulin Xultophy® is delivered in the pre-filled Xultophy ® pen 72 Novo Nordisk - Corporate Presentation
- 73. Rassicurare il paziente sui benefici della terapia insulinica e sui suoi effetti collaterali Auspichiamo trials sugli anziani e che l’età non sia piu’ essa stessa motivo di esclusione dagli studi Che gli anziani siano la popolazione target per la ricerca di un farmaco ottimale
- 74. Se pure ti ripetono che puoi fermarti a mezza via o in alto mare Non c’è sosta per noi Ma strada, ancora strada E che il cammino è sempre da ricominciare E. Montale